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Tratamentos com esquema básico em pacientes infectados por bacilos que apresentem mono ou polirresistência têm sido associados ao '''aumento do risco de recidiva, falência e ampliação do padrão de resistência, incluindo o desenvolvimento da multirresistência'''.
'''Não existem evidências baseadas em ensaios clínicos randomizados e controlados para a indicação dos melhores esquemas nessas situações.'''As recomendações são fundamentadas nos princípios gerais da microbiologia e terapêutica para TB, estudos observacionais e opinião de especialistas. Quando houver a indicação de mudança de esquema, essa escolha deverá ser a menor associação com medicamentos mais eficazes e alta probabilidade de cura. A necessidade de mudança de esquema e a escolha da melhor associação medicamentosa serão avaliadas por profissionais experientes no manejo dos medicamentos de segunda linha. Portanto, as '''unidades de referência terciária, (ver capítulo [http://www.dive.sc.gov.br/conteudos/agravos/publicacoes/MANUAL-DE-RECOMENDACOES-PARA-O-CONTROLE-DA-TUBERCULOSE-NO-BRASIL.pdf Programa Nacional de Controle da Tuberculose])''' diretamente ou por meio de parecer, devem definir a conduta nesses casos.
Se a monorresistência à rifampicina ou à isoniazida for identificada durante a fase intensiva do esquema básico, deve-se recomeçar novo esquema. Se for identificada durante a fase de manutenção, prorrogar o uso de RH na segunda fase para sete meses, desde que o paciente tenha adesão ao tratamento comprovada, corroborada pela evolução clínica, bacteriológica e radiológica satisfatórias. Em caso de adesão ao tratamento duvidosa, de doença em atividade, reiniciar novo esquema. Para os casos portadores de bacilos polirresistentes, independentemente da fase em que o tratamento com esquema básico se encontre, também deve ser reiniciado novo esquema conforme as indicações.