Testes Para Detecção do Complexo ''Mycobacterium tuberculosis'' (MTB) de Resistência a Rifampicina e Isoniazida (1ª linha) e a Fluoroquinolonas e Aminoglicosídeos (2ª linha)

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Informações Sobre a Doença

O Brasil está entre os 30 países de alta carga para tuberculose (TB) e tuberculose-vírus imunodeficiência humana (TB-HIV) considerados prioritários pela OMS para o controle da doença no mundo. Em 2015, o percentual de detecção da tuberculose no país, segundo a OMS, foi de 87,0%. Nos últimos 10 anos, foram diagnosticados, em média, 71 mil casos novos da doença.

A tuberculose pode acometer uma série de órgãos e/ou sistemas. A apresentação da TB na forma pulmonar, além de ser mais frequente, é também a mais relevante para a saúde pública, pois é essa forma, especialmente a bacilífera, a responsável pela manutenção da cadeia de transmissão da doença. A busca ativa de sintomático respiratório (SR) é uma importante estratégia para o controle da TB, uma vez que permite a detecção precoce das formas pulmonares. No entanto o diagnóstico de TB é mais amplo do que a busca ativa e deve considerar os vários aspectos.

O diagnóstico envolve principalmente a avaliação clínica de casos suspeitos e diagnóstico bacteriológico utilizado para identificar a tuberculose ativa em pacientes com quadro clínico sugestivo e em sintomáticos respiratórios identificados através da busca ativa. O diagnóstico bacteriológico pode ser conduzido por exame microscópico direto (baciloscopia direta, principalmente pelo método de Ziehl-Nielsen) ou por teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB), que, atualmente, está indicado, prioritariamente, para o diagnóstico de tuberculose pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes.

Em consonância com esses objetivos, faz-se necessárias ações urgentes para aprimorar a cobertura e a qualidade do diagnóstico da TB. O diagnóstico da TB resistente deve ser rápido, idealmente com menos de 30 dias, para possibilitar o tratamento adequado dos pacientes. Os testes moleculares, como o teste rápido molecular da tuberculose (TRM-TB) e o ensaio de sonda em linha (LPA), foram desenvolvidos para detectar, de forma rápida, as mutações genéticas que conferem resistência aos antibióticos nos bacilos do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB). O LPA possibilita o diagnóstico da tuberculose multidrogarresistente em até 3 dias, exame que pelo método fenotípico tradicional poderia levar meses.

O LPA para fármacos de 1ª linha foi recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2008, já a recomendação do ensaio para fármacos de 2ª linha ocorreu em 2016. Porém, os métodos fenotípicos baseados em cultura continuam sendo o padrão de referência para testes de suscetibilidade a medicamentos.

As evidências de um trabalho realizado na rotina de São Paulo (SP) mostraram que o LPA possui a principal vantagem de redução no tempo para o diagnóstico da TB drogarresistente e a facilidade de sua execução, desde que o laboratório possua infraestrutura adequada para realização de técnicas moleculares.

O Relatório de Recomentação Para Testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), de mutações nas regiões determinantes de resistência a rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha)

A PORTARIA SCTIE-MS Nº 43, DE 6 DE JULHO DE 2021 aprovou o Testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), de mutações nas regiões determinantes de resistência a rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha).

PORTARIA SCTIE-MS Nº 43, DE 6 DE JULHO DE 2021 Torna pública a decisão de incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, os testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexoMycobacterium tuberculosis (MTB) e de mutações nas regiões determinantes de resistência à rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha).

Conforme determina o art. 25 do Decreto nº 7.646/2011, as áreas técnicas terão o prazo máximo de 180 (cento e oitenta) dias para efetivar a oferta no SUS.

O Relatório de Recomendação da CONITEC

Um dos pilares do plano de eliminação da tuberculose como problema de saúde pública no Brasil e em outras regiões endêmicas no mundo é o diagnóstico precoce, incluindo o acesso universal ao teste de suscetibilidade a drogas utilizadas no tratamento dessa doença.

Nesse contexto a adoção dos testes de sonda em linha carreia o potencial de trazer maior eficiência à detecção de resistência aos principais antibióticos utilizados no tratamento da doença, agilizando assim o tratamento e favorecendo a instituição de regimes mais curtos de tratamento, recomendados somente quando se conhece o resultado do teste de sensibilidade de segunda linha às quinolonas em menos de 30 dias.

Além disso, ressalta-se que não se detecta resistência a isoniazida pelo teste Xpert MTB/RIF®, já incorporado ao SUS, e que esse fármaco compõe os regimes de tratamento mais curtos preconizados para o tratamento das formas resistentes da doença.

Dessa forma a utilização dos testes de sonda em linha poderia agilizar o início do tratamento em casos de multirresistência a drogas. Os testes de sonda em linha aqui avaliados apresentaram boa acurácia para o diagnóstico do complexo Mycobacterium tuberculosis em amostras de pacientes com baciloscopia positiva, com alta concordância em relação aos testes fenotípicos. Para a detecção de resistência a rifampicina e fluoroquinolonas observou-se alta acurácia diagnóstica e homogeneidade entre os resultados dos estudos avaliados.

Para a detecção de resistência a isoniazida e aminoglicosídeos observou-se alta especificidade, com resultados homogêneos entre os estudos e sensibilidade aceitável com maior heterogeneidade, o que provavelmente se deve ao painel de sondas utilizadas nos testes e a ampla variação regional das mutações que conferem resistência a esses medicamentos. Os tempos para a detecção da resistência e início do tratamento são menores com diferença estatística quando se compara os testes de sonda em linha com os testes fenotípicos em diferentes países, inclusive com alta incidência da doença, o que se alinha com a política pública de eliminação da doença no país.

Descrição Técnica da Tecnologia

Os testes de sonda em linha (LPA) são ensaios qualitativos que utilizam membranas de nitrocelulose com sondas de regiões parciais de genes de resistência.

O GenoType MTBDRplus®, a partir de amostras de escarro positivo ou de culturas positivas, identifica o complexo M. tuberculosis e as principais mutações que conferem resistência à rifampicina e isoniazida a partir de sondas das regiões parciais de resistência de determinados genes. O GenoType MTBDRsl® possibilita a identificação de resistência também aos medicamentos injetáveis e de segunda linha, por meio de sondas de genes de resistência conhecidos.

A população alvo desse abarca indivíduos com comorbidades ou não, de ambos os sexos, todas as idades, provenientes de qualquer país independentemente da incidência e prevalência regionais da doença, com suspeita de tuberculose pulmonar ou extrapulmonar ou indivíduos diagnosticados com tuberculose, independentemente da baciloscopia, tratados previamente ou não, e suspeita de resistência a drogas de primeira ou segunda linha utilizadas no tratamento das formas resistentes da doença.

Recomendação Final da Conitec

Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 9 de junho e 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação dos testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), de mutações nas regiões determinantes de resistência a rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha) no SUS. Os membros da Conitec consideraram que, em relação ao padrão-ouro os testes estão relacionados a alta acurácia diagnóstica e boa relação de custo-utilidade.

Decisão: Incorporar os testes comerciais de sondas em linha para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB) e de mutações nas regiões determinantes de resistência à rifampicina e isoniazida (1ª linha) e a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos (2ª linha), no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme a Portaria nº 43, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 144, em 08 de julho de 2021.

Padronização do SUS

Conforme a tabela SIGTAP/SUS consta o código do exame genético diagnóstico:

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