Novos medicamentos intravítreos para tratamento de DMRI seca
Índice
Degenração senil de mácula forma seca e atrofia geográfica
A atrofia geográfica (AG) é uma degeneração progressiva crônica da mácula, como parte da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) em estágio avançado. A doença é caracterizada por atrofia localizada e bem demarcada do tecido externo da retina, do epitélio pigmentar da retina (EPR) e da coriocapilar. Começa tipicamente na região perifoveal e se expande para envolver a fóvea com o tempo, levando a escotomas centrais e perda permanente da acuidade visual. É bilateral na maioria dos casos. Mais de 8 milhões de pessoas são afetadas em todo o mundo pela GA, aproximadamente 20% de todos os indivíduos com DMRI. Espera-se que a incidência da GA aumente à medida que aumenta o peso da idade nos países desenvolvidos.
Fatores de risco
Vários fatores de risco foram observados por vários estudos.
O fator de risco mais pronunciado é o aumento da idade e da história familiar de DMRI.
A história de tabagismo aumenta significativamente o risco de GA. Tanto os fumantes ativos, mas também os ex-fumantes correm maior risco de desenvolver atrofia geográfica.
Um estudo retrospectivo do Asian Eye Epidemiology Consortium descobriu que a GA é relativamente incomum em populações asiáticas quando comparada com aquelas de ascendência europeia. Este estudo também mostrou que a proporção de GA para DMRI neovascular, outra complicação da DMRI avançada, na população asiática é menor (1:3) em comparação com a da população europeia (1:1).
Estudos centrados nos Estados Unidos não encontraram qualquer diferença de género na prevalência de atrofia geográfica, mas o Asian Eye Epidemiology Consortium encontrou uma maior prevalência de GA em homens.
O estudo de doenças oculares relacionadas à idade também encontrou um risco aumentado de GA em usuários de hormônios tireoidianos ou antiácidos.
Pessoas com ensino superior apresentavam menor risco de GA.
Outros estudos apontaram aumento no risco de AG em pacientes com doença coronariana, bem como em pacientes com opacidades do cristalino ou cirurgia prévia de catarata. [6]
O estudo de comparação de tratamentos para degeneração macular relacionada à idade (CATT) descobriu que idade avançada, hipercolesterolemia, pior acuidade visude proliferação angiomatosa retiniana, maior área de neovascularização coroidal (CNV), lesão (RAP), GA no olho contralateral e líquido intrarretiniano foram associado a um maior risco de incidente AG. Eles também descobriram que o complexo de tecido sub-retiniano mais espesso e a presença de líquido sub-retiniano estavam associados ao desenvolvimento mais lento da GA. Um dos fatores de risco mais fortes foi a baixa acuidade visual no início do estudo, especificamente a acuidade visual igual ou pior que 20/200 tinha um risco quase 3 vezes maior de desenvolver GA do que aqueles com um valor basal de 20/25-20/40.
Patologia Geral
A patogênese da GA permanece obscura. O curso natural da DMRI começa com estágios iniciais caracterizados pela presença de drusas, que são depósitos amarelos entre o epitélio pigmentar da retina e a membrana de Bruch. O deslocamento do pigmento também é visto. Os estágios avançados da DMRI são caracterizados por neovascularização coroidal ou GA. GA é reconhecido como uma área bem definida no pólo posterior, com atrofia do epitélio pigmentar da retina, dos fotorreceptores sobrejacentes e dos coriocapilares. O defeito nas estruturas permite ao observador ver os maiores vasos coróides subjacentes. Pseudodrusen reticulares estão associadas ao desenvolvimento de GA. A taxa de progressão da GA varia, mas é relativamente lenta e progride ao longo dos anos. À medida que a área atrófica se expande, a função visual diminui. Clinicamente, a DMRI exsudativa e não exsudativa são muito diferentes, mas esses estágios finais da DMRI não são mutuamente exclusivos. Indivíduos com GA apresentam alto risco de desenvolver neovascularizações coroidais, e pacientes com DMRI exsudativa apresentam risco aumentado de desenvolver áreas atróficas. A causa da AG não é totalmente conhecida, embora tenha sido extensivamente estudada. Fatores genéticos e ambientais parecem contribuir substancialmente. Variante do fator H do complemento Y402H e ARMS2 foram associadas ao risco aumentado de desenvolvimento de GA. Foi demonstrado que as drusas contêm vários componentes do complemento, indicando que a inflamação localizada mediada pelo sistema do complemento é um elemento importante na DMRI. Foi sugerido que esta é uma disfunção imunológica sistêmica, com manifestação retiniana. O estresse oxidativo e a inflamação de baixo grau parecem desempenhar um papel na DMRI. Em olhos de doadores com GA, observa-se que linfócitos T coroidais e macrófagos produzem citocinas pró-inflamatórias. Além disso, descobriu-se que fagócitos mononucleares são vistos em abundância no espaço sub-retiniano em olhos com GA. Seu possível papel no resgate ou degeneração dos fotorreceptores é desconhecido. Outro estudo recente descobriu que a espessura da coróide pode ter um papel na patogênese da forma unilateral da GA, enquanto as células de Müller e seus fotorreceptores suportados podem desempenhar um papel na GA bilateral. Novas pesquisas indicam que a toxicidade direta do RNA, especificamente a inflamação mediada pelo RNA Alu, pode desempenhar um papel significativo na patogênese da GA.
Diagnóstico
O diagnóstico da atrofia geográfica é clínico e pode ser feito por oftalmoscopia.
Novos tratamentos para DMRI seca
Pegacetacoplan
Avancicaptad pegol
Pegacetacoplan
O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.
C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).
A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.
Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.
Estudos clínicos
Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.
Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.
Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.
Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.
Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.
Avacincaptad pegol
A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).
Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.
O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.
Estudos clínicos
O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.
Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.
Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.
Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.
