Mudanças entre as edições de "Oxigenoterapia Domiciliar"

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(→‎Procedimentos Administrativos (Processo) Para Solicitação Da Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada)
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==A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)==
 
==A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)==
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A DPOC caracteriza-se por sinais e sintomas respiratórios associados à obstrução crônica das vias aéreas inferiores, geralmente em decorrência de exposição inalatória prolongada a material particulado ou gases irritantes. Os principais sinais e sintomas são tosse, dispneia, sibilância e expectoração crônicos.<ref name="PCDT">Ministério da Saúde/Secretaria de Atenção à Saúde. [http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_dpoc_retificado_2013.pdf Portaria nº 609, 6 de junho de 2013] Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.</ref>
 
  
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==DPOC no SUS<ref name="PCDT"/>==
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DPOC é a principal causa de hipoxemia crônica (baixa quantidade de O2 no sangue). Caracterizada por sinais e sintomas respiratórios, entre os quais tosse, falta de ar e expectoração constantes, tem como causas principais a inalação prolongada de partículas e gases irritantes. O tabagismo é uma das causas melhor estudadas, mas não é a única.  
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Em junho de 2013, o Ministério da Saúde publicou a Portaria nº 609 que aprovou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, que define as orientações técnicas em relação ao diagnóstico, classificação e manejo da patologia.<br>
 
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Para definição da melhor conduta terapêutica, deve-se avaliar a gravidade da doença, considerando-se o nível de comprometimento da função pulmonar, a intensidade dos sintomas e da incapacidade, a frequência das exacerbações e a presença de complicações. Várias classificações de gravidade são propostas por diferentes sociedades e diretrizes, sendo que o tratamento depende do estágio de evolução da patologia. Assim, a recomendação para tratamento não-medicamentoso (cessação do tabagismo, reabilitação pulmonar, fisioterapia respiratória e até mesmo cirurgia) ou medicamentoso dependerá do estágio da doença.
 
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A Oxigenoterapia domiciliar está prevista na Diretriz Terapêutica, porque reduz a mortalidade em pacientes hipoxêmicos crônicos, quando utilizada por mais de 15 horas/dia. Está indicada para não tabagistas que preencham critérios de perda severa da capacidade pulmonar e que usualmente encontram-se em estágio IV (muito grave). Sobre esta modalidade de tratamento, a Portaria conclui que “De forma geral, '''incentiva-se o uso de equipamentos concentradores de oxigênio''', por seu menor custo final.” [sem grifos no original]
 
  
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==Oxigenoterapia Domiciliar em SC<ref>[http://portalses.saude.sc.gov.br/index.php?option=com_content&view=article&id=239&Itemid=199 Programa Estadual da Oxigenoterapia Domicilar]</ref>==
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Há diversas condutas terapêuticas, prescritas de acordo com a gravidade da doença. Considera-se, para a decisão da conduta a seguir, o comprometimento pulmonar, a intensidade de sinais e sintomas, a incapacidade para atividades de vida diárias, a frequência das crises agudas e a presença de complicações. Entre as medidas farmacológicas e não farmacológicas, podemos citar a cessação do tabagismo, a aplicação de vacinas, reabilitação, nutrição, oxigênio domiciliar, ventilação domiciliar e até cirurgias para casos seletos.  
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Muito antes da publicação desta Portaria, o Estado de Santa Catarina já possuia o Programa da Oxigenoterapia Domiciliar, visando melhorar a qualidade de vida da população catarinense, portadores de enfermidades respiratórias, voltado geralmente aos portadores de DPOC.
 
  
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==Critérios Técnicos para Oxigenoterapia Domiciliar==
 
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Segundo a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia<ref> [http://www.jornaldepneumologia.com.br/audiencia_pdf.asp?aid2=124&nomeArquivo=Suple_124_40_DPOC_COMPLETO_FINALimpresso.pdf Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. ''II Consenso Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC.'' Jornal Brasileiro de Pneumologia. Vol 30, Supl 5, nov/2004.]</ref>, constitui indicação para prescrição de oxigenoterapia domiciliar prolongada (ODP) a baixos fluxos os seguintes achados laboratoriais e de exame físico:
 
  
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a) Oxigenoterapia contínua por longo tempo:
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==Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada (ODP)==
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# PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% em repouso;
 
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# PaO2 entre 56 e 59 mmHg ou SaO2 = 89% associado a:
 
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## Edema por insuficiência cardíaca;
 
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## Evidência de cor pulmonale;
 
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## Hematócrito ≥ 56%.
 
  
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b) Oxigênio durante o exercício:
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'''Definição'''
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PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o exercício.
 
  
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c) Oxigenoterapia noturna:
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A oxigenoterapia domiciliar prolongada, definida como uso de oxigênio complementar em um período maior do que 15 horas por dia, aumenta a sobrevida dos pacientes com hipoxemia crônica. Além de reverter a policitemia, melhora a hipertensão arterial pulmonar, a função cardíaca e a tolerância aos exercícios. A redução da falta de ar gera impactos positivos para o funcionamento do cérebro e, consequentemente, para a qualidade de vida dos pacientes. Assim, diminuem as complicações decorrentes de exacerbações agudas da doença e o número de internações hospitalares.
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# PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o sono;
 
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# Queda da SaO2 ≥ 5% com sinais e sintomas de hipoxemia (definidos como embotamento do processo cognitivo, fadiga ou insônia).
 
  
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==Procedimentos Administrativos (Processo) Para Solicitação Da Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada==
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'''Critérios técnicos para ODP'''
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a) Visita domiciliar para verificação in loco se a moradia é compatível com as condições mínimas para a prestação do serviço, possibilitando a manutenção das fontes de oxigênio.
 
  
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b) Ofício da Secretaria Municipal de Saúde à Secretaria de Estado da Saúde solicitando o serviço via SDR;
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Há critérios bem definidos para a indicação/prescrição da ODP. O laboratorial é a realização de exame de gasometria arterial, o qual deve ser conduzido enquanto a doença está estável, idealmente por 8 semanas, sem o uso de oxigênio suplementar e com o paciente em repouso. Quanto aos critérios clínicos, relacionamos a seguir:
  
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c) Termo de compromisso assinado pelo Secretário Municipal de Saúde;
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1-Oxigenoterapia contínua por longo tempo, em pacientes com DPOC:
  
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d) Ficha de solicitação do médico contendo: identificação do paciente, especificação do diagnóstico e o código internacional de doenças (CID 10), quantidade a ser utilizada diariamente (“x” litros/minuto e “x” horas/dia), data e identificação do médico/especialista (carimbo legível com nome, especialidade, CRM e assinatura) – modelo padrão da SES/SC;
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- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% em repouso;
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- PaO2 entre 56 e 59 mmHg ou SaO2 ≤ 89% associado a:
  
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e) Exame de gasometria arterial original, legível, contendo: identificação do paciente, data, identificação e assinatura do responsável pela realização do exame. Para a realização desse exame, deve-se obedecer o seguinte critério: coletar sangue arterial do paciente em repouso sem o uso de oxigênio por no mínimo 20 (vinte) minutos;
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•Edema por insuficiência cardíaca;
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•Evidência de cor pulmonale;
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•Hematócrito ≥ 56%.
  
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f) Ficha de cadastro do paciente preenchida e assinada pelo técnico responsável e assinada pelo paciente ou responsável;
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2-Oxigênio durante o exercício:
  
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g) Documento de identidade e CPF, cópias legíveis e sem rasuras (frente e verso);
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- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o exercício.
  
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h) Cópia do comprovante de residência e de renda.
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3-Oxigenoterapia noturna (ressalva-se que pacientes com queda da saturação de oxigênio durante a noite devem ter outros diagnósticos investigados, como, por exemplo, apnéia obstrutiva do sono e síndrome de hipoventilação):
  
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No site do Programa da Oxigenoterapia Domicilar SES/SC está disponível um [http://portalses.saude.sc.gov.br/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=2495&Itemid=85 Guia do Usuário], com orientações aos pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva ou restritiva crônica dependentes dessa terapia.
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- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o sono;
  
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==Referências==
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- Queda da SaO2 ≥ 5% com sinais e sintomas de hipoxemia (embotamento do processo cognitivo, fadiga ou insônia).
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<references/>
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Observação: Para outras doenças respiratórias e cardíacas, a ODP não tem, na literatura atual, evidência de melhora da sobrevida e prevenção de complicações. Há algumas recomendações se os pacientes com outras patologias apresentarem os critérios acima descritos para DPOC.
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'''Oxigenoterapia ambulatorial portátil (OAP)'''
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Há, ainda, a modalidade de oxigenoterapia ambulatorial portátil (OAP), cuja suplementação do oxigênio é oferecida através de um concentrador portátil. É ideal para uso durante exercícios ou durante atividades diárias do paciente. Suas indicações são:
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1-Pacientes que preenchem os critérios para oxigenoterapia e apresentam uma rotina de vida diária ativa fora do domicílio.
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2-Uso durante o exercício para pacientes que estão em programa de reabilitação pulmonar com avaliação demostrando o benefício dessa terapia
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'''ODP em pediatria'''
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ODP também tem indicação pediátrica de uso pelas consequências da hipóxia crônica em crianças e adolescentes. As indicações são:
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1-Doença Pulmonar Crônica Neonatal;
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2-Outras condições pulmonares do período neonatal com dependência de oxigênio (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);
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3-Cardiopatias congênitas cianóticas quando acompanhadas de outros problemas respiratórios (não há espaço para ODP em pacientes com cardiopatias congênitas acianóticas);
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4-Hipertensão Pulmonar;
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5-Shunt intrapulmonar sintomático;
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6-Episódios recorrentes de cianose e apneia que levem à necessidade de ressuscitação cardiopulmonar;
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7-Pneumopatias intersticiais que cursem com hipoxemia (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);
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8-Bronquiolite obliterante (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);
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9-Fibrose cística (para aliviar os sintomas e melhorar a frequência escolar);
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10-Apneia obstrutiva do sono, quando não for possível o uso de VNI ou CPAP;
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11-Hipoventilação crônica, quando não for possível o uso de VNI ou CPAP;
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12-Anemia falciforme, na presença de hipoxemia noturna persistente para reduzir o risco de infarto e crises álgicas;
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13-Cuidados paliativos (para alívio dos sintomas);
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14-Encefalopatia grave e crônica durante as crises de exacerbação por infecção de vias aéreas inferiores, se muito frequentes.
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Observação: asma, mesmo grave, em crise aguda, não é indicação de ODP.
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'''Critérios de exclusão da ODP'''
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A ODP precisa de requisitos mínimos para o seu uso adequado, maximizando seus benefícios e reduzindo seus riscos. Alguns deles são: condições adequadas de moradia para manter o aparelho, cuidador com entendimento mínimo do suporte necessário, não haver tabagista ativo na residência e adesão ao tratamento proposto.
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==Oxigenoterapia Domiciliar em Santa Catarina==
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A Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina (SES/SC) já possui Programa de Oxigenoterapia Domiciliar. Disponível através do link:
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http://portalses.saude.sc.gov.br/index.php?option=com_content&view=article&id=239&Itemid=199
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Contempla “Portadores de enfermidades que residem no Estado de Santa Catarina e que, mediante avaliação médica preencham os critérios dessa diretriz, para o tratamento com ODP ou VNID. A ODP é voltada aos portadores de diversas patologias, tais como: doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial, doenças congênitas que provocam hipoxemia, deformidades torácicas graves, bronquiectasias, fibrose cística, doenças da circulação pulmonar e cardiopatias graves. Para a VNID, o maior grupo de pacientes corresponde àqueles com doenças torácicas restritivas (Trauma Raqui-Medular, Cifoescoliose e Sequela de Poliomielite) e doenças neuromusculares (Esclerose Lateral Amiotrófica e Distrofias Musculares).”
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Para solicitação, é necessário seguir um processo técnico-administrativo, a saber:
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a) Ficha de solicitação do médico assistente com todos os campos de informações de identificação do paciente e de informações técnicas preenchidos, além de data (dos últimos 90 dias) e identificação do médico/especialista (carimbo legível com nome, especialidade, CRM e assinatura)e se o paciente está internado. (APÊNDICE A);
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b) Exame de gasometria arterial legível (dos últimos 90 dias), contendo: identificação do paciente, data, identificação e assinatura do responsável pela realização do exame; Para pacientes pediátricos: 16 - Relatório médico detalhado com a descrição de medição de saturação por oximetria de pulso < 90%, com o paciente estável e durante a tentativa de retirada de oxigênio OU durante monitorização da saturação por 6-12horas, nos variados níveis de atividade, incluindo sono e alimentação (saturação baixa -< 90% - em 95% do período de monitorização);
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c) Documento de identidade e CPF, cópias legíveis e sem rasuras (frente e verso);
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d) Cópia do comprovante de residência;
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e) Visita domiciliar para verificação in loco se a moradia é compatível com as condições mínimas para a prestação do serviço, possibilitando a manutenção das fontes de oxigênio (APÊNDICE C);
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f) Ficha de Cadastro do paciente preenchida e assinada pelo técnico responsável e assinada pelo paciente ou responsável (APÊNDICE D);
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g) Termo de compromisso assinado pelo Secretário Municipal de Saúde (APÊNDICE E);
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h) Ofício da Secretaria Municipal de Saúde à Secretaria de Estado da Saúde solicitando o serviço via GERSA;
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==Referências==  
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1.Ministério da Saúde/Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 609, 6 de junho de 2013 Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.
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2.Programa Estadual da Oxigenoterapia Domiciliar
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3.Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. II Consenso Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC. Jornal Brasileiro de Pneumologia. Vol 30, Supl 5, nov/2004.
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4.http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/
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5.http://www.lung.org/assets/documents/research/copd-trend-report.pdf
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6.https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/oxygen/home-oxygen-guideline-(adults)/bts-guidelines-for-home-oxygen-use-in-adults/
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7.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604344#t=article
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8.http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0021-75572013000100003&script=sci_arttext&tlng=en

Edição das 17h38min de 15 de março de 2017

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

DPOC é a principal causa de hipoxemia crônica (baixa quantidade de O2 no sangue). Caracterizada por sinais e sintomas respiratórios, entre os quais tosse, falta de ar e expectoração constantes, tem como causas principais a inalação prolongada de partículas e gases irritantes. O tabagismo é uma das causas melhor estudadas, mas não é a única.

Há diversas condutas terapêuticas, prescritas de acordo com a gravidade da doença. Considera-se, para a decisão da conduta a seguir, o comprometimento pulmonar, a intensidade de sinais e sintomas, a incapacidade para atividades de vida diárias, a frequência das crises agudas e a presença de complicações. Entre as medidas farmacológicas e não farmacológicas, podemos citar a cessação do tabagismo, a aplicação de vacinas, reabilitação, nutrição, oxigênio domiciliar, ventilação domiciliar e até cirurgias para casos seletos.


Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada (ODP)

Definição

A oxigenoterapia domiciliar prolongada, definida como uso de oxigênio complementar em um período maior do que 15 horas por dia, aumenta a sobrevida dos pacientes com hipoxemia crônica. Além de reverter a policitemia, melhora a hipertensão arterial pulmonar, a função cardíaca e a tolerância aos exercícios. A redução da falta de ar gera impactos positivos para o funcionamento do cérebro e, consequentemente, para a qualidade de vida dos pacientes. Assim, diminuem as complicações decorrentes de exacerbações agudas da doença e o número de internações hospitalares.

Critérios técnicos para ODP

Há critérios bem definidos para a indicação/prescrição da ODP. O laboratorial é a realização de exame de gasometria arterial, o qual deve ser conduzido enquanto a doença está estável, idealmente por 8 semanas, sem o uso de oxigênio suplementar e com o paciente em repouso. Quanto aos critérios clínicos, relacionamos a seguir:

1-Oxigenoterapia contínua por longo tempo, em pacientes com DPOC:

- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% em repouso; - PaO2 entre 56 e 59 mmHg ou SaO2 ≤ 89% associado a:

•Edema por insuficiência cardíaca; •Evidência de cor pulmonale; •Hematócrito ≥ 56%.

2-Oxigênio durante o exercício:

- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o exercício.

3-Oxigenoterapia noturna (ressalva-se que pacientes com queda da saturação de oxigênio durante a noite devem ter outros diagnósticos investigados, como, por exemplo, apnéia obstrutiva do sono e síndrome de hipoventilação):

- PaO2 ≤ 55 mmHg ou SaO2 ≤ 88% documentada durante o sono;

- Queda da SaO2 ≥ 5% com sinais e sintomas de hipoxemia (embotamento do processo cognitivo, fadiga ou insônia).

Observação: Para outras doenças respiratórias e cardíacas, a ODP não tem, na literatura atual, evidência de melhora da sobrevida e prevenção de complicações. Há algumas recomendações se os pacientes com outras patologias apresentarem os critérios acima descritos para DPOC.

Oxigenoterapia ambulatorial portátil (OAP)

Há, ainda, a modalidade de oxigenoterapia ambulatorial portátil (OAP), cuja suplementação do oxigênio é oferecida através de um concentrador portátil. É ideal para uso durante exercícios ou durante atividades diárias do paciente. Suas indicações são:

1-Pacientes que preenchem os critérios para oxigenoterapia e apresentam uma rotina de vida diária ativa fora do domicílio.

2-Uso durante o exercício para pacientes que estão em programa de reabilitação pulmonar com avaliação demostrando o benefício dessa terapia

ODP em pediatria

ODP também tem indicação pediátrica de uso pelas consequências da hipóxia crônica em crianças e adolescentes. As indicações são:

1-Doença Pulmonar Crônica Neonatal;

2-Outras condições pulmonares do período neonatal com dependência de oxigênio (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);

3-Cardiopatias congênitas cianóticas quando acompanhadas de outros problemas respiratórios (não há espaço para ODP em pacientes com cardiopatias congênitas acianóticas);

4-Hipertensão Pulmonar;

5-Shunt intrapulmonar sintomático;

6-Episódios recorrentes de cianose e apneia que levem à necessidade de ressuscitação cardiopulmonar;

7-Pneumopatias intersticiais que cursem com hipoxemia (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);

8-Bronquiolite obliterante (para indivíduos que, exceto por essa condição, estão aptos à alta hospitalar);

9-Fibrose cística (para aliviar os sintomas e melhorar a frequência escolar);

10-Apneia obstrutiva do sono, quando não for possível o uso de VNI ou CPAP;

11-Hipoventilação crônica, quando não for possível o uso de VNI ou CPAP;

12-Anemia falciforme, na presença de hipoxemia noturna persistente para reduzir o risco de infarto e crises álgicas;

13-Cuidados paliativos (para alívio dos sintomas);

14-Encefalopatia grave e crônica durante as crises de exacerbação por infecção de vias aéreas inferiores, se muito frequentes.

Observação: asma, mesmo grave, em crise aguda, não é indicação de ODP.

Critérios de exclusão da ODP

A ODP precisa de requisitos mínimos para o seu uso adequado, maximizando seus benefícios e reduzindo seus riscos. Alguns deles são: condições adequadas de moradia para manter o aparelho, cuidador com entendimento mínimo do suporte necessário, não haver tabagista ativo na residência e adesão ao tratamento proposto.

Oxigenoterapia Domiciliar em Santa Catarina

A Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina (SES/SC) já possui Programa de Oxigenoterapia Domiciliar. Disponível através do link:

http://portalses.saude.sc.gov.br/index.php?option=com_content&view=article&id=239&Itemid=199

Contempla “Portadores de enfermidades que residem no Estado de Santa Catarina e que, mediante avaliação médica preencham os critérios dessa diretriz, para o tratamento com ODP ou VNID. A ODP é voltada aos portadores de diversas patologias, tais como: doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial, doenças congênitas que provocam hipoxemia, deformidades torácicas graves, bronquiectasias, fibrose cística, doenças da circulação pulmonar e cardiopatias graves. Para a VNID, o maior grupo de pacientes corresponde àqueles com doenças torácicas restritivas (Trauma Raqui-Medular, Cifoescoliose e Sequela de Poliomielite) e doenças neuromusculares (Esclerose Lateral Amiotrófica e Distrofias Musculares).”

Para solicitação, é necessário seguir um processo técnico-administrativo, a saber:

a) Ficha de solicitação do médico assistente com todos os campos de informações de identificação do paciente e de informações técnicas preenchidos, além de data (dos últimos 90 dias) e identificação do médico/especialista (carimbo legível com nome, especialidade, CRM e assinatura)e se o paciente está internado. (APÊNDICE A);

b) Exame de gasometria arterial legível (dos últimos 90 dias), contendo: identificação do paciente, data, identificação e assinatura do responsável pela realização do exame; Para pacientes pediátricos: 16 - Relatório médico detalhado com a descrição de medição de saturação por oximetria de pulso < 90%, com o paciente estável e durante a tentativa de retirada de oxigênio OU durante monitorização da saturação por 6-12horas, nos variados níveis de atividade, incluindo sono e alimentação (saturação baixa -< 90% - em 95% do período de monitorização);

c) Documento de identidade e CPF, cópias legíveis e sem rasuras (frente e verso);

d) Cópia do comprovante de residência;

e) Visita domiciliar para verificação in loco se a moradia é compatível com as condições mínimas para a prestação do serviço, possibilitando a manutenção das fontes de oxigênio (APÊNDICE C);

f) Ficha de Cadastro do paciente preenchida e assinada pelo técnico responsável e assinada pelo paciente ou responsável (APÊNDICE D);

g) Termo de compromisso assinado pelo Secretário Municipal de Saúde (APÊNDICE E);

h) Ofício da Secretaria Municipal de Saúde à Secretaria de Estado da Saúde solicitando o serviço via GERSA;

Referências

1.Ministério da Saúde/Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 609, 6 de junho de 2013 Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.

2.Programa Estadual da Oxigenoterapia Domiciliar

3.Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. II Consenso Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC. Jornal Brasileiro de Pneumologia. Vol 30, Supl 5, nov/2004.

4.http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/

5.http://www.lung.org/assets/documents/research/copd-trend-report.pdf

6.https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/oxygen/home-oxygen-guideline-(adults)/bts-guidelines-for-home-oxygen-use-in-adults/

7.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604344#t=article

8.http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0021-75572013000100003&script=sci_arttext&tlng=en

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