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→Tratamento no SUS (e considerações sobre o inebilizumabe)
DENMO é principalmente uma astrocitopatia. Envolve desmielinização e inflamação de múltiplos segmentos da medula espinhal e dos nervos ópticos. [6] DENMO produz perda axonal significativa associada a infiltração linfocítica perivascular e proliferação vascular. [6] A necrose na DENMO geralmente envolve tanto a substância cinzenta quanto a branca, o que é distinto da esclerose múltipla. [6] A fisiopatologia da DENMO envolve principalmente o sistema imune humoral. [6] A NMO é caracterizada por um anticorpo IgG específico da doença contra o canal de água astrocítico aquaporina 4 (AQP4) (também conhecido como autoanticorpo aquaporina-4 (anti-AQP4 ou AQP4-IgG). [7] [ 8 ] A proteína de membrana do canal de água AQP4 está concentrada no nervo óptico, na área postrema e na medula espinhal. [9] Áreas ricas em AQP4 do SNC são responsáveis pelos achados clínicos da DENMO. A fisiopatologia proposta envolve autoanticorpos anti-AQP4 que são produzidos perifericamente entrando no SNC e ligando-se aos processos dos pés dos astrócitos, que então induz dano celular mediado pelo complemento, infiltração de granulócitos e morte de astrócitos. [8] A morte dos astrócitos induz a morte secundária dos oligodendrócitos, resultando em desmielinização e, finalmente, na morte das células neuronais. [8] O desequilíbrio hídrico local do SNC resulta em danos aos oligodendrócitos e desmielinização. [2]A perda de imunorreatividade de AQP4 e a patologia de astrócitos no cérebro e nas lesões da medula espinhal distinguem as lesões de das lesões de esclerose múltipla (EM). [7] Ainda existem elementos desconhecidos na fisiopatologia da DENMO, incluindo o mecanismo de perda de tolerância e formação de anti-AQP4, patogênese da DENMO soronegativa e os mecanismos pelos quais o anti-AQP4 rompe a barreira hematoencefálica. [8]
A NMO é caracterizada por um anticorpo IgG específico da doença contra o canal de água astrocítico aquaporina 4 (AQP4), também conhecido como autoanticorpo aquaporina-4 (anti-AQP4 ou AQP4-IgG). [7] [ 8 ] A proteína de membrana do canal de água AQP4 está concentrada no nervo óptico, na área postrema e na medula espinhal. [9] Áreas ricas em AQP4 do SNC são responsáveis pelos achados clínicos da DENMO. A fisiopatologia proposta envolve autoanticorpos anti-AQP4 que são produzidos perifericamente entrando no SNC e ligando-se aos processos dos pés dos astrócitos, que então induz dano celular mediado pelo complemento, infiltração de granulócitos e morte de astrócitos. [8] A morte dos astrócitos induz a morte secundária dos oligodendrócitos, resultando em desmielinização e, finalmente, na morte das células neuronais. [8] O desequilíbrio hídrico local do SNC resulta em danos aos oligodendrócitos e desmielinização. [2]A perda de imunorreatividade de AQP4 e a patologia de astrócitos no cérebro e nas lesões da medula espinhal distinguem as lesões de das lesões de esclerose múltipla (EM). [7]
Ainda existem elementos desconhecidos na fisiopatologia da DENMO, incluindo o mecanismo de perda de tolerância e formação de anti-AQP4, patogênese da DENMO soronegativa e os mecanismos pelos quais o anti-AQP4 rompe a barreira hematoencefálica. [8] == Diagnóstico Sinais e sintomas ==
Mais tarde, sinais e sintomas mais sugestivos e específicos de NMO podem começar a se desenvolver, incluindo neurite óptica ou mielite.
O exame oftalmológico pode estar dentro dos limites normais em pacientes assintomáticos ou pré-sintomáticos com DENMO. Pacientes com neurite óptica relacionada à NMO geralmente apresentam edema agudo do disco óptico [8] , mas podem desenvolver atrofia óptica. A primeira associação entre mielite e distúrbio cavitação do nervo óptico foi relatada central pode ser vista como uma sequela de desmielinização e necrose em 1870 por Sir Thomas Clifford Allbuttcasos mais graves. Seus relatos de caso eram vagos e nenhuma patologia foi documentada [1011] Quase 80 anos depoisPacientes com neurite óptica em DENMO geralmente apresentam diminuição da acuidade visual, Stansbury publicou uma revisão completa sobre NMO e depois aceitou como uma entidade separada do campo visual ou da EMvisão colorida (dessaturação vermelha). [8]Um defeito pupilar aferente relativo pode ser observado no envolvimento unilateral ou bilateral, mas assimétrico do nervo óptico. [48]
Ao contrário da neurite óptica relacionada à EM, os pacientes com DENMO podem ter um prognóstico visual pior após a neurite óptica e muitos pacientes ficam com deficiência visual residual. [10]
A mielite transversa na DENMO é frequentemente grave, causando uma síndrome completa da medula espinhal envolvendo todas as três principais vias neurológicas (motora, sensorial e autonômica). Isso pode resultar em sintomas e sinais permanentes (por exemplo, paraparesia ou quadriparesia, espasmos tônicos paroxísticos, disfunção da bexiga e perda sensorial), bem como progressão radiográfica para atrofia da medula espinhal. [7] [8] [9]
Uma síndrome de área postrema também pode se desenvolver na DENMO devido ao envolvimento da medula e se manifesta como soluços intratáveis ou náuseas e vômitos e narcolepsia sintomática. [7] [8]
== Diagnóstico ==
Critérios de diagnóstico para '''DENMO com soro positivo AQP4-IgG: [7]''' - Pelo menos 1 característica clínica principal - Teste positivo para AQP4-IgG usando o melhor método de detecção disponível
- Exclusão de diagnósticos alternativos
Critérios diagnósticos para '''DENMO sem AQP4-IgG ou DENMO com status desconhecido de AQP4-IgG:'''
- Pelo menos uma característica clínica central deve ser neurite óptica, mielite aguda com lesões de mielite transversa longitudinalmente extensas (LETM) ou síndrome de área postrema
- Disseminação no espaço (2 ou mais características clínicas centrais diferentes)
- Testes negativos para AQP4-IgG usando o melhor método de detecção disponível ou teste indisponível
Neurite óptica
Mielite aguda
Síndrome aguda do tronco cerebral [7]sintomática com lesões cerebrais típicas de DENMO
Requisitos adicionais de '''ressonância magnética ''' para DENMO sem AQP4-IgG ou DENMO com status desconhecido de AQP4-IgG: [7]
Neurite óptica aguda: requer RM cerebral mostrando (a) achados normais ou apenas lesões inespecíficas da substância branca, OU (b) RM do nervo óptico com lesão hiperintensa em T2 ou lesão realçada por gadolínio ponderada em T1 estendendo-se por >1/2 do comprimento do nervo óptico ou envolvendo quiasma óptico [7] Mielite aguda: requer lesão de RM intramedular associada que se estende por > 3 segmentos contíguos (LETM) OU > 3 segmentos contíguos de atrofia focal da medula espinhal em pacientes com história compatível com mielite aguda [7]. Síndrome de área postrema: requer lesões associadas à medula dorsal/área postrema [7] Síndrome aguda do tronco encefálico: requer lesões peri ependimárias do tronco encefálico associadas '''Exames de laboratório''' Os níveis séricos de anticorpos AQP4 não são apenas específicos para NMO, mas também se correlacionam com o grau de atividade da doença. O teste de AQP4 é recomendado durante um ataque agudo e antes de iniciar a terapia imunossupressora. [11] Recomenda-se que o teste de AQP4-IgG sérico seja feito com ensaios séricos baseados em células (microscopia ou detecção baseada em citometria de fluxo), pois eles otimizam a detecção de autoanticorpos e têm a melhor sensibilidade e especificidade. [7] Ensaios de imunofluorescência indireta e ELISAs às vezes são usados devido a ensaios baseados em células ainda não estarem amplamente disponíveis. [7] No entanto, eles têm uma sensibilidade mais baixa em comparação com os ensaios baseados em células e, ocasionalmente, produzem resultados falsos positivos, portanto, é necessário cautela na interpretação. [7]O teste de confirmação usando 1 ou mais técnicas de ensaio AQP4-IgG é recomendado em casos duvidosos ou soronegativos, mas clinicamente/radiograficamente sugestivos de DENMO. [7] O '''teste anti-aquaporina 4''', '''ainda não está disponível no SUS''', mas há um processo de incorporação em curso.No dia 20 de '''fevereiro de 2025''', na 137ª Reunião Ordinária da '''Conitec''', os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com '''recomendação favorável à incorporação no SUS do teste de detecção em soro de anticorpos anti-aquaporina 4 por imunofluorescência indireta em cell-based assay (CBA) para pacientes com apresentação clínica-radiológica do distúrbio do espectro da neuromielite óptica (DENMO)'''. O comitê ressaltou que esta é uma doença rara e que, atualmente, não existe um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) nem qualquer tratamento disponível no SUS. Além disso, devido à gravidade da enfermidade, foi destacada a relevância do teste anti-AQP4 para o diagnóstico e orientação quanto ao tratamento dos pacientes.
Um pequeno número de pacientes com características clínicas de DENMO, principalmente todos soronegativos para AQP4-IgG, tem anticorpos detectáveis de glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) no soro. [7]
DENMO pode coexistir com Lúpus Eritematoso Sistêmico, Síndrome de Sjögren ou miastenia gravis e a presença desses diagnósticos tende a fortalecer a confiança no diagnóstico de DENMO. [7]
== Neuroimagem ==
Uma ressonância magnética demonstrando padrões de lesão específicos é um fator importante no diagnóstico de DENMO. [7] Certos padrões cerebrais, do nervo óptico e da medula espinhal são característicos da DENMO e a detecção de uma lesão da medula espinhal associada à mielite aguda é a característica de neuroimagem mais específica da DENMO. [7] Essas lesões de RM geralmente envolvem a substância cinzenta central e estão associadas a edema medular, hipointensidade central em sequências ponderadas em T1 e realce após administração IV de gadolínio. [7] As lesões cervicais na DENMO estendem-se caracteristicamente para o tronco cerebral. [7]As lesões da medula na EM diferem da DENMO porque geralmente têm 1 segmento vertebral de comprimento ou menos, ocupam tratos periféricos de substância branca e podem ser assintomáticas. [7]
Essas lesões de RM geralmente envolvem a substância cinzenta central e estão associadas a edema medular, hipointensidade central em sequências ponderadas em T1 e realce após administração IV de gadolínio. [7]
As lesões cervicais na DENMO estendem-se caracteristicamente para o tronco cerebral. [7]
As lesões da medula na EM diferem da DENMO porque geralmente têm 1 segmento vertebral de comprimento ou menos, ocupam tratos periféricos de substância branca e podem ser assintomáticas. [7]
== Diagnóstico diferencial ==
== Tratamento Complicações ==Mielopatia permanente e cegueira podem ocorrer na DENMO mesmo após um curso inicialmente monofásico. [11] .
== Prognóstico ==
Os pacientes com DENMO têm um prognóstico variável, com muitos pacientes sofrendo altos níveis de incapacidade. [8]
Defeitos visuais graves ou deficiência motora estão presentes em cerca de metade dos pacientes dentro de 5 anos do início da doença. [8]
== Tratamento ==
Supõe-se que os pacientes soropositivos para AQP4-IgG correm risco de recaída indefinidamente e o tratamento preventivo deve ser considerado, mesmo em pacientes com remissão clínica prolongada. [7]
'''Diretrizes para o manejo da NMO têm sido difíceis de estabelecer, uma vez que a maioria dos estudos envolve um pequeno número de pacientes.'''
- esteróides (metilprednisolona 500-1000mg diariamente por 5-10 dias) seguido
- plasmaférese ou - imunoglobulina intravenosa. Eculizumabe e inebilizumabe são anticorpos humanizados que foram estudados em ensaios clínicos randomizados em pacientes com DENMO e mostraram eficácia no '''tratamento de longo prazo'''. [12] [13] Outras '''imunoterapias''' também foram usadas para o manejo de longo prazo da DENMO, como azatioprina, micofenolato de mofetil, rituximabe, metotrexato, mitoxantrona, tocilizumabe e glicocorticóides orais. [8] [14] Efeitos colaterais como hepatotoxicidade, imunossupressão, linfoma e outras malignidades devem ser avaliados em pacientes que recebem esses medicamentos [10] == Complicações Tratamento no SUS (e considerações sobre o inebilizumabe) == '''Não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença.''' Na tabela SIGTAP encontramos os seguintes '''procedimentos padronizados''': '''03.03.02.001-6 - PULSOTERAPIA I (POR APLICACAO)''': CONSISTE NA TERAPIA COM CORTICOESTEROIDES (METILPREDNISOLONA) COM FINALIDADE DE CONTROLAR RAPIDAMENTE O PROCESSO INFLAMATORIO DE DOENCAS DIFUSAS DO TECIDO CONJUNTIVO. MAXIMO DE TRES APLICACOES POR PACIENTE MES. '''03.06.02.001-7 - AFERESE TERAPEUTICA:''' PROCEDIMENTO QUE UTILIZA MAQUINA SEPARADORA CELULAR COM OBJETIVO DE TROCAR OU SUBSTITUIR UMA OU MAIS FRACOES DO SANGUE. ENVOLVE O USO DE UM CONJUNTO DESCARTAVEL ADAPTAVEL A MAQUINA LIQUIDOS E OUTROS PRODUTOS PARA A RECOMPOSICAO DE ELETROLITROS E MONITORAMENTO LABORATORIAL PARA ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE. PLASMAFERESE E O PROCEDIMENTO MAIS COMUMENTE REALIZADO. O PRINCIPAL MEIO DE REPOSICAO E RICO EM ALBUMINA (4 POR CENTO). TAMBEM PODEM SER INDICADAS ERITROCITAFERESE, LEUCAFERESE, TROMBOCITAFERESE. A '''Imunoglobulina Humana''' está disponível pelo SUS para tratamento de algumas condições, mas '''não está padronizada especificamente para a neuromielite óptica (CID-10 G36.0)'''. '''MEDICAMENTOS'''
Apenas os '''glicocorticoides orais''' estão disponíveis no SUS para tratamentos oftálmicos crônicos ( processos inflamatórios e alérgicos, agudos e crônicos, envolvendo os olhos e anexos, como conjuntivite alérgica; ceratite; úlcera alérgica marginal da córnea; herpes-zoster oftálmico; irite e iridociclite; coriorretinite; inflamação do segmento anterior; uveíte posterior difusa e coroidite; '''neurite óptica'''; oftalmia do simpático)
Estão padronizados pelo Ministério da Saúde por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica - CBAF: prednisona nas apresentações de 5 mg e 20 mg (comprimido), prednisolona nas apresentações de 1 mg/mL e 3 mg/mL (solução oral), dexametasona nas apresentações 4 mg (comprimido) e 0,1 mg/mL (elixir).
Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo (muito embora haja as modalidades de imunosupressão já citadas). Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4 IgG sorologicamente positiva.
A '''Conitec''' recomendou inicialmente, por unanimidade, a '''não incorporação ao SUS do inebilizumabe para tratamento de pacientes com distúrbio do espectro da neuromielite óptica soropositivos para o anticorpo anti-aquaporina 4 (AQP4-IgG).''' Esse tema foi discutido durante a 128ª Reunião Ordinária da Comissão, realizada nos dias 10 e 11 de '''abril de 2024.''' No dia 10 de abril de 2024, o Comitê de Medicamentos considerou que, apesar do caráter raro e das consequências incapacitantes da doença, incertezas importantes foram observadas, especialmente de cunho econômico. Neste sentido, o Comitê considerou que existem aspectos que carecem de melhor desenvolvimento, tais como a estimativa de pacientes soropositivos para AQP4-IgG, o percentual de usuários da tecnologia, a inclusão do custo do exame para diagnóstico nos estudos econômicos e a caracterização dos pacientes incluídos nos estudos que foram utilizados na análise.
== Referências ==