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Novos medicamentos intravítreos para tratamento de DMRI seca

2024-01-02T21:13:44Z

Anonimo: /* Referências */

== Degenração senil de mácula forma seca e atrofia geográfica ==

A atrofia geográfica (AG) é uma degeneração progressiva crônica da mácula, como parte da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) em estágio avançado. A doença é caracterizada por atrofia localizada e bem demarcada do tecido externo da retina, do epitélio pigmentar da retina (EPR) e da coriocapilar. Começa tipicamente na região perifoveal e se expande para envolver a fóvea com o tempo, levando a escotomas centrais e perda permanente da acuidade visual. É bilateral na maioria dos casos. Mais de 8 milhões de pessoas são afetadas em todo o mundo pela GA, aproximadamente 20% de todos os indivíduos com DMRI. Espera-se que a incidência da GA aumente à medida que aumenta o peso da idade nos países desenvolvidos.

== Fatores de risco ==

Vários fatores de risco foram observados por vários estudos.

O fator de risco mais pronunciado é o aumento da idade e da história familiar de DMRI.

A história de tabagismo aumenta significativamente o risco de GA. Tanto os fumantes ativos, mas também os ex-fumantes correm maior risco de desenvolver atrofia geográfica.
Um estudo retrospectivo do Asian Eye Epidemiology Consortium descobriu que a GA é relativamente incomum em populações asiáticas quando comparada com aquelas de ascendência europeia.  Este estudo também mostrou que a proporção de GA para DMRI neovascular, outra complicação da DMRI avançada, na população asiática é menor (1:3) em comparação com a da população europeia (1:1).
Estudos centrados nos Estados Unidos não encontraram qualquer diferença de género na prevalência de atrofia geográfica, mas o Asian Eye Epidemiology Consortium encontrou uma maior prevalência de GA em homens.
O estudo de doenças oculares relacionadas à idade também encontrou um risco aumentado de GA em usuários de hormônios tireoidianos ou antiácidos.
Pessoas com ensino superior apresentavam menor risco de GA.
Outros estudos apontaram aumento no risco de AG em pacientes com doença coronariana, bem como em pacientes com opacidades do cristalino ou cirurgia prévia de catarata. [6]
O estudo de comparação de tratamentos para degeneração macular relacionada à idade (CATT) descobriu que idade avançada, hipercolesterolemia, pior acuidade visude proliferação angiomatosa retiniana, maior área de neovascularização coroidal (CNV), lesão  (RAP), GA no olho contralateral e líquido intrarretiniano foram associado a um maior risco de incidente AG. Eles também descobriram que o complexo de tecido sub-retiniano mais espesso e a presença de líquido sub-retiniano estavam associados ao desenvolvimento mais lento da GA. Um dos fatores de risco mais fortes foi a baixa acuidade visual no início do estudo, especificamente a acuidade visual igual ou pior que 20/200 tinha um risco quase 3 vezes maior de desenvolver GA do que aqueles com um valor basal de 20/25-20/40.

== Patologia Geral ==

A patogênese da GA permanece obscura. O curso natural da DMRI começa com estágios iniciais caracterizados pela presença de drusas, que são depósitos amarelos entre o epitélio pigmentar da retina e a membrana de Bruch. O deslocamento do pigmento também é visto.  Os estágios avançados da DMRI são caracterizados por neovascularização coroidal ou GA. GA é reconhecido como uma área bem definida no pólo posterior, com atrofia do epitélio pigmentar da retina, dos fotorreceptores sobrejacentes e dos coriocapilares. O defeito nas estruturas permite ao observador ver os maiores vasos coróides subjacentes. Pseudodrusen reticulares estão associadas ao desenvolvimento de GA.
A taxa de progressão da GA varia, mas é relativamente lenta e progride ao longo dos anos. À medida que a área atrófica se expande, a função visual diminui. Clinicamente, a DMRI exsudativa e não exsudativa são muito diferentes, mas esses estágios finais da DMRI não são mutuamente exclusivos. Indivíduos com GA apresentam alto risco de desenvolver neovascularizações coroidais, e pacientes com DMRI exsudativa apresentam risco aumentado de desenvolver áreas atróficas.
A causa da AG não é totalmente conhecida, embora tenha sido extensivamente estudada. Fatores genéticos e ambientais parecem contribuir substancialmente. Variante do fator H do complemento Y402H e ARMS2 foram associadas ao risco aumentado de desenvolvimento de GA. Foi demonstrado que as drusas contêm vários componentes do complemento,  indicando que a inflamação localizada mediada pelo sistema do complemento é um elemento importante na DMRI. Foi sugerido que esta é uma disfunção imunológica sistêmica, com manifestação retiniana. O estresse oxidativo e a inflamação de baixo grau parecem desempenhar um papel na DMRI. Em olhos de doadores com GA, observa-se que linfócitos T coroidais e macrófagos produzem citocinas pró-inflamatórias. Além disso, descobriu-se que fagócitos mononucleares são vistos em abundância no espaço sub-retiniano em olhos com GA. Seu possível papel no resgate ou degeneração dos fotorreceptores é desconhecido. Outro estudo recente descobriu que a espessura da coróide pode ter um papel na patogênese da forma unilateral da GA, enquanto as células de Müller e seus fotorreceptores suportados podem desempenhar um papel na GA bilateral. Novas pesquisas indicam que a toxicidade direta do RNA, especificamente a inflamação mediada pelo RNA Alu, pode desempenhar um papel significativo na patogênese da GA.

==Diagnóstico ==

O diagnóstico da atrofia geográfica é clínico e pode ser feito por oftalmoscopia.

== Novos tratamentos para DMRI seca ==

Pegacetacoplan

Avancicaptad pegol

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

1. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan

2. https://eyewiki.org/Avacincaptad

Novos medicamentos antiangiogênicos

2024-01-02T21:12:58Z

Anonimo:

Novos medicamentos intravítreos para tratamento de DMRI seca

2024-01-02T21:11:26Z

Anonimo: /* Fatores de risco */

Novos medicamentos intravítreos para tratamento de DMRI seca

2024-01-02T21:10:33Z

Anonimo: Criou página com '== Degenração senil de mácula forma seca e atrofia geográfica == A atrofia geográfica (AG) é uma degeneração progressiva crônica da mácula, como parte da degenera...'

== Degenração senil de mácula forma seca e atrofia geográfica ==

A atrofia geográfica (AG) é uma degeneração progressiva crônica da mácula, como parte da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) em estágio avançado. A doença é caracterizada por atrofia localizada e bem demarcada do tecido externo da retina, do epitélio pigmentar da retina (EPR) e da coriocapilar. Começa tipicamente na região perifoveal e se expande para envolver a fóvea com o tempo, levando a escotomas centrais e perda permanente da acuidade visual. É bilateral na maioria dos casos. Mais de 8 milhões de pessoas são afetadas em todo o mundo pela GA, aproximadamente 20% de todos os indivíduos com DMRI. Espera-se que a incidência da GA aumente à medida que aumenta o peso da idade nos países desenvolvidos.

== Fatores de risco ==

Vários fatores de risco foram observados por vários estudos.

• O fator de risco mais pronunciado é o aumento da idade e da história familiar de DMRI.
• A história de tabagismo aumenta significativamente o risco de GA. Tanto os fumantes ativos, mas também os ex-fumantes correm maior risco de desenvolver atrofia geográfica.
• Um estudo retrospectivo do Asian Eye Epidemiology Consortium descobriu que a GA é relativamente incomum em populações asiáticas quando comparada com aquelas de ascendência europeia.  Este estudo também mostrou que a proporção de GA para DMRI neovascular, outra complicação da DMRI avançada, na população asiática é menor (1:3) em comparação com a da população europeia (1:1).
• Estudos centrados nos Estados Unidos não encontraram qualquer diferença de género na prevalência de atrofia geográfica, mas o Asian Eye Epidemiology Consortium encontrou uma maior prevalência de GA em homens.
• O estudo de doenças oculares relacionadas à idade também encontrou um risco aumentado de GA em usuários de hormônios tireoidianos ou antiácidos.
• Pessoas com ensino superior apresentavam menor risco de GA.
• Outros estudos apontaram aumento no risco de AG em pacientes com doença coronariana, bem como em pacientes com opacidades do cristalino ou cirurgia prévia de catarata. [6]
• O estudo de comparação de tratamentos para degeneração macular relacionada à idade (CATT) descobriu que idade avançada, hipercolesterolemia, pior acuidade visude proliferação angiomatosa retiniana, maior área de neovascularização coroidal (CNV), lesão  (RAP), GA no olho contralateral e líquido intrarretiniano foram associado a um maior risco de incidente AG. Eles também descobriram que o complexo de tecido sub-retiniano mais espesso e a presença de líquido sub-retiniano estavam associados ao desenvolvimento mais lento da GA. Um dos fatores de risco mais fortes foi a baixa acuidade visual no início do estudo, especificamente a acuidade visual igual ou pior que 20/200 tinha um risco quase 3 vezes maior de desenvolver GA do que aqueles com um valor basal de 20/25-20/40.

== Patologia Geral ==

A patogênese da GA permanece obscura. O curso natural da DMRI começa com estágios iniciais caracterizados pela presença de drusas, que são depósitos amarelos entre o epitélio pigmentar da retina e a membrana de Bruch. O deslocamento do pigmento também é visto.  Os estágios avançados da DMRI são caracterizados por neovascularização coroidal ou GA. GA é reconhecido como uma área bem definida no pólo posterior, com atrofia do epitélio pigmentar da retina, dos fotorreceptores sobrejacentes e dos coriocapilares. O defeito nas estruturas permite ao observador ver os maiores vasos coróides subjacentes. Pseudodrusen reticulares estão associadas ao desenvolvimento de GA.
A taxa de progressão da GA varia, mas é relativamente lenta e progride ao longo dos anos. À medida que a área atrófica se expande, a função visual diminui. Clinicamente, a DMRI exsudativa e não exsudativa são muito diferentes, mas esses estágios finais da DMRI não são mutuamente exclusivos. Indivíduos com GA apresentam alto risco de desenvolver neovascularizações coroidais, e pacientes com DMRI exsudativa apresentam risco aumentado de desenvolver áreas atróficas.
A causa da AG não é totalmente conhecida, embora tenha sido extensivamente estudada. Fatores genéticos e ambientais parecem contribuir substancialmente. Variante do fator H do complemento Y402H e ARMS2 foram associadas ao risco aumentado de desenvolvimento de GA. Foi demonstrado que as drusas contêm vários componentes do complemento,  indicando que a inflamação localizada mediada pelo sistema do complemento é um elemento importante na DMRI. Foi sugerido que esta é uma disfunção imunológica sistêmica, com manifestação retiniana. O estresse oxidativo e a inflamação de baixo grau parecem desempenhar um papel na DMRI. Em olhos de doadores com GA, observa-se que linfócitos T coroidais e macrófagos produzem citocinas pró-inflamatórias. Além disso, descobriu-se que fagócitos mononucleares são vistos em abundância no espaço sub-retiniano em olhos com GA. Seu possível papel no resgate ou degeneração dos fotorreceptores é desconhecido. Outro estudo recente descobriu que a espessura da coróide pode ter um papel na patogênese da forma unilateral da GA, enquanto as células de Müller e seus fotorreceptores suportados podem desempenhar um papel na GA bilateral. Novas pesquisas indicam que a toxicidade direta do RNA, especificamente a inflamação mediada pelo RNA Alu, pode desempenhar um papel significativo na patogênese da GA.

==Diagnóstico ==

O diagnóstico da atrofia geográfica é clínico e pode ser feito por oftalmoscopia.

== Novos tratamentos para DMRI seca ==

Pegacetacoplan

Avancicaptad pegol

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

Novos medicamentos antiangiogênicos

2024-01-02T21:04:12Z

Anonimo:

Novos medicamentos antiangiogênicos

2024-01-02T21:00:58Z

Anonimo: /* Novos medicamentos antiangiogênicos */

== Novos medicamentos antiangiogênicos ==

O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos

Brolucizumabe

Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia

Faricimabe

== Brolucizumabe ==

Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.

O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).

Dados de ensaios clínicos

HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.

== Aflibercepte em alta dosagem ==

EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana.

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

== Faricimabe ==

Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).

O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF.

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual.

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes.

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Estudos clínicos

O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.

BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD.

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan

3. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

4. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

5. https://eyewiki.org/Avacincaptad

6. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Procedimentos Médicos Terapêuticos

2024-01-02T21:00:09Z

Anonimo:

- [[Crosslinking corneano]]

- [[Eletroconvulsoterapia]]

- [[Estimulação Magnética Transcraniana]]

- [[Fertilização in vitro]]

- [[Implante por Cateter de Bioprótese Valvar Aórtica (TAVI)]]

- [[Laqueadura Tubária]] <span style="color:red">''[Em produção]''</span>

- [[Oxigenoterapia Domiciliar]]

- [[Oxigenoterapia Hiperbárica]]

- [[Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica]] <span style="color:red">''[Atualizado]''</span>

- [[Terapia por Pressão Subatmosférica (VAC) - Curativo a Vácuo]]

- [[Videoartroscopia]]

- [[Implante de anel intraestromal corneano - Anel de Ferrara]]

- [[Transplantes]]

- [[Cirurgias de glaucoma]]

- [[Cirurgia Bariátrica]]

- [[Capsulotomia Nd-YAG laser]]

- [[Vitrectomia via pars plana (VVPP)]]

- [[Cirurgia Plástica no SUS]]

- [[Home Care]]

- [[Evisceração]]

- [[Enucleação]]

- [[Exenteração]]

- [[Lentes esclerais estéticas]]

-[[Auxílios ópticos para Baixa Visão e Visão Subnormal]]

-[[Novos medicamentos antiangiogênicos]]

-[[Novos medicamentos intravítreos para tratamento de DMRI seca]]

Novos medicamentos antiangiogênicos

2023-12-25T15:10:48Z

Anonimo: /* Brolucizumabe */

== Novos medicamentos antiangiogênicos ==

O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos

Brolucizumabe

Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia

Faricimabe

Pegacetacoplan

Avancicaptad pegol

== Brolucizumabe ==

Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.

O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).

Dados de ensaios clínicos

HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.

== Aflibercepte em alta dosagem ==

EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana.

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

== Faricimabe ==

Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).

O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF.

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual.

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes.

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Estudos clínicos

O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.

BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD.

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan

3. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

4. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

5. https://eyewiki.org/Avacincaptad

6. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Novos medicamentos antiangiogênicos

2023-12-22T18:42:51Z

Anonimo: /* = Novos medicamentos antiangiogênicos */

== Novos medicamentos antiangiogênicos ==

O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos

Brolucizumabe

Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia

Faricimabe

Pegacetacoplan

Avancicaptad pegol

== Brolucizumabe ==

Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). 1 VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.

O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).

Dados de ensaios clínicos

HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.

== Aflibercepte em alta dosagem ==

EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana.

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

== Faricimabe ==

Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).

O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF.

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual.

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes.

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Estudos clínicos

O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.

BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD.

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan

3. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

4. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

5. https://eyewiki.org/Avacincaptad

6. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Novos medicamentos antiangiogênicos

2023-12-22T14:38:23Z

Anonimo: /* = Novos medicamentos antiangiogênicos */

== Novos medicamentos antiangiogênicos =

O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos

Brolucizumabe

Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia

Faricimabe

Pegacetacoplan

Avancicaptad pegol

== Brolucizumabe ==

Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). 1 VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.

O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).

Dados de ensaios clínicos

HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.

== Aflibercepte em alta dosagem ==

EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana.

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

== Faricimabe ==

Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).

O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF.

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual.

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes.

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Estudos clínicos

O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.

BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD.

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.

== Pegacetacoplan ==

O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.

C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).

A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.

Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.

Estudos clínicos

Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.

Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.

Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.

Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.

Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.

== Avacincaptad pegol ==

A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.

O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.

Estudos clínicos

O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.

Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.

Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.

Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.

== Referências ==

1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan

3. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

4. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

5. https://eyewiki.org/Avacincaptad

6. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Novos medicamentos antiangiogênicos

2023-12-22T14:33:32Z

2023-12-20T10:30:27Z

Anonimo:

- [[Autismo]]

- [[Catarata]]

- [[Delirium (síndrome confusional)]]

- [[Dependência química]]

- [[DMRI|Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI)]]

- [[Esquizofrenia]]

- [[Glaucoma]]

- [[Litíase urinária]] (pedras nos rins, ureteres ou bexiga)

- [[Retinopatia Diabética (RD) e Edema Macular Diabético (EMD)]]

- [[TDAH - Transtorno de déficit de atenção com hiperatividade]]

- [[Buraco macular]]

- [[Doença de Best]]

- [[Oclusão de ramo venoso da retina (ORVR)]]

- [[Miopia degenerativa]]

- [[Deficiência Auditiva]]

- [[Telangiectasia macular ou Mac Tel]]

- [[Edema macular isquêmico ou maculopatia isquêmica]]

- [[Estrias angióides]]

- [[Neuromielite óptica]]

- [[Fosseta de nervo óptico]]

- [[Membrana epirretiniana]]

- [[Visão subnormal e Baixa visão]]

- [[Hipertensão intracraniana idiopática (HII) / ''Pseudotumor cerebri'']]

- [[Melanoma de coroide]]

- [[Retinose pigmentar]]

- [[Ceratopatia bolhosa]]

Retinose pigmentar

2023-12-20T10:29:50Z

Anonimo: Limpou toda a página

Retinose pigmentar

2023-12-20T10:29:19Z

Anonimo: Criou página com '== Geral == == CID 10 == Ceratopatia bolhosa - CID -10-CM H18 == Doença == Ceratopatia bolhosa pseudofácica (CPB) ou edema corneano pseudofácico ou ceratopatia b...'

== Geral ==

== CID 10 ==

Ceratopatia bolhosa - CID -10-CM H18

== Doença ==

Ceratopatia bolhosa pseudofácica (CPB) ou edema corneano pseudofácico ou ceratopatia bolhosa pseudofácica (CPBPF) tradicionalmente refere-se ao desenvolvimento de edema corneano irreversível após cirurgia de catarata e implantação de lente intraocular (LIO). [1] [2] Inicialmente, ocorre trauma endotelial, que é seguido por edema estromal e epitelial progressivo. O edema epitelial resulta na formação de bolhas, daí o nome ceratopatia bolhosa.

== Etiologia ==

O endotélio da córnea é importante na manutenção da transparência da córnea. Acredita-se que a perda de células endoteliais da córnea no pré-operatório, no intra-operatório e no pós-operatório contribua para o desenvolvimento de edema corneano irreversível no CPB. [1]
No pré-operatório, contagens baixas de células endoteliais aumentam o risco de PBK nesses olhos. No intra-operatório, o trauma cirúrgico é uma causa importante de perda endotelial. Isso pode incluir dano direto ao endotélio da córnea causado pela instrumentação e pela LIO, uso excessivo de energia faco, toxicidade das soluções de irrigação e ruptura capsular posterior com prolapso do vítreo para a câmara anterior. No pós-operatório, várias entidades podem aumentar o risco de desenvolver edema corneano pós-operatório, incluindo, entre outros, inflamação e glaucoma.

Etiologia da ceratopatia bolhosa pseudofácica. Adaptado de Narayanan et al (2006).

O tempo médio para o desenvolvimento do PBK após a cirurgia de catarata varia de 8 meses a 7 anos. [1]

== Fatores de risco ==

Olhos que correm risco de apresentar contagens de células endoteliais pré-operatórias mais baixas apresentam risco aumentado de desenvolver CPBPF.

• Idade avançada
• Distrofia corneana pré-existente de Fuch
• Inserção de lente intraocular de câmara anterior (ACIOL)
• Cirurgia intraocular anterior
• Câmara anterior rasa
• Glaucoma
• Trauma ocular anterior
• Condições sistêmicas (diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica)

== Prevenção ==

Nos olhos com risco aumentado de desenvolver CPB, é importante modificar a técnica cirúrgica para diminuir o risco. O viscoelástico dispersivo deve ser aplicado generosamente e frequentemente durante o caso. Devem ser consideradas técnicas poupadoras de ultrassom, incluindo o uso de técnicas de pré-corte. Em casos de alto risco, técnicas de ultrassom zero, como extração extracapsular de catarata, também podem ser consideradas.

== Fisiopatologia ==

As células endoteliais desempenham um papel importante na manutenção da transparência da córnea, bombeando continuamente o fluido para fora do estroma da córnea. Os danos às células endoteliais afetarão negativamente a transparência da córnea quando o aquoso que entra na córnea supera a capacidade de bombeamento das restantes células endoteliais viáveis. Aproximadamente, 700 células/mm2 são necessárias para manter a transparência da córnea. [1]

Bolhas infectadas em paciente com ceratopatia bolhosa pseudofácica. Imagem cortesia de Hall Chew, MD (Universidade de Toronto).
Epidemiologia
Estima-se que 1-2% das pessoas submetidas à cirurgia de catarata desenvolverão edema pós-operatório persistente. Técnicas cirúrgicas antigas e designs de lentes intraoculares foram associados a números mais elevados de edema corneano pós-operatório. Atualmente, a contagem de células endoteliais pré-operatórias e o trauma cirúrgico são os fatores mais importantes para o desenvolvimento de PBK. Nenhuma raça ou predileção sexual foi encontrada em casos de PBK. [2] [3]

Bolhas infectadas após quatro semanas de tratamento com antibióticos. O hipópio foi resolvido e o defeito epitelial foi curado. Imagem cortesia de Hall Chew, MD (Universidade de Toronto).

== Diagnóstico ==

O diagnóstico de PBK é principalmente clínico, baseado na história, avaliação cuidadosa dos fatores de risco, incluindo uma história detalhada de cirurgia intraocular anterior e exame com lâmpada de fenda.
História
Pacientes com PBK geralmente são mais velhos e têm história prévia de cirurgia intraocular no olho afetado. Eles relatarão uma piora gradual da visão, principalmente pela manhã. Os pacientes também podem indicar que a cirurgia intraocular anterior não foi simples, com complicações intra-operatórias e/ou pós-operatórias.

== Exame físico ==

A visão será diminuída no olho afetado. O exame com lâmpada de fenda pode demonstrar edema corneano central com espessamento corneano associado e presença de dobras corneanas profundas. Podem estar presentes sinais de complicações cirúrgicas intra-operatórias anteriores, incluindo defeitos de transiluminação da íris, irregularidade da pupila, ruptura da cápsula posterior e presença de vítreo na câmara anterior. A localização e o tipo de lente intraocular, se presente, devem ser anotados. Deve ser realizado um exame cuidadoso do endotélio da córnea. Em estágios mais avançados de PBK, bolhas e vesículas podem ser observadas na superfície da córnea. O olho contralateral deve ser examinado para procurar uma distrofia endotelial da córnea subjacente.

== Sinais ==

• Edema da córnea (epitelial, estromal e endotelial)

• Dobras endoteliais

• Microcistos epiteliais

• Bolhas epiteliais

• Névoa estromal e formação de cicatriz

• Defeito epitelial

• Neovascularização da córnea

• Aumento da espessura da córnea

== Sintomas ==

Os pacientes podem ser assintomáticos na apresentação. Na fase inicial, os pacientes podem notar uma leve redução na acuidade visual e na sensibilidade ao contraste. Em estágios mais avançados, o paciente pode notar um declínio significativo na visão correspondente à presença de edema estromal ou epitelial. Eles também podem endossar desconforto e dor, devido ao inchaço do epitélio com estiramento resultante dos nervos da córnea ou devido à ruptura de bolhas da córnea.

Microscopia especular em paciente com ceratopatia bolhosa pseudofácica. A qualidade da imagem é ruim devido ao edema da córnea e as células endoteliais da córnea não podem ser facilmente identificadas. Imagem cortesia de Jason Kwok, MD.

== Procedimentos de diagnóstico ==

Além do exame com lâmpada de fenda, vários procedimentos podem ser utilizados para confirmar o diagnóstico:

• A paquimetria corneana pode obter com segurança a espessura central da córnea (CCT) sobre a área de edema corneano e confirmar a presença de aumento da espessura da córnea. A paquimetria corneana pré-operatória pode ser útil, pois valores de CCT pré-operatórios acima de 640 mícrons predispõem o paciente a desenvolver edema corneano irreversível após cirurgia de catarata.

• A microscopia especular pode confirmar a disfunção endotelial, conforme evidenciado por uma baixa contagem de células endoteliais ou variabilidade no tamanho e forma das células endoteliais.
Diagnóstico diferencial

• Distrofia corneana endotelial de Fuch

• Distrofia corneana polimorfa posterior (PPMD)

• Distrofia endotelial hereditária congênita (CHED)

• Síndrome endotelial iridocorneana (ICE)

• Ceratite estromal herpética (HSK)

• Síndrome de erosão recorrente da córnea (RCES)

== Tratamento ==

O manejo do CPB geralmente é feito primeiro por um médico. No entanto, se o tratamento médico falhar, a cirurgia deve ser considerada.

== Terapia médica ==

O tratamento médico deve ser instituído se o paciente apresentar sintomas de edema corneano. Gotas e pomadas salinas hipertônicas (cloreto de sódio
5%) são o tratamento de primeira linha. Essas gotas criam um filme lacrimal hipertônico, retirando água da córnea. As bolhas epiteliais rompidas devem ser tratadas de forma semelhante a uma abrasão corneana, incluindo tratamento com antibióticos e gotas lubrificantes, e uso de lentes de contato curativas para alívio sintomático. Bolhas epiteliais infectadas devem ser tratadas como ceratite infecciosa com colírios antibióticos. Culturas da córnea devem ser realizadas se a ceratite ameaçar a visão.

== Cirurgia ==

O transplante de córnea é o tratamento definitivo para PBK, pois restaura a estrutura e função normais das células endoteliais. Pode ser feita na forma de ceratoplastia penetrante (PK), ceratoplastia endotelial com membrana Descemet (DMEK) ou ceratoplastia endotelial automatizada com remoção de Descemet (DSAEK). [4] [5] O DMEK demonstrou ter melhor sobrevida do enxerto e menores taxas de rejeição para casos de PBK quando comparado ao PK ou ao DSAEK. [5] Outras opções cirúrgicas, como reticulação de colágeno da córnea (CXL), transplante de membrana amniótica (AMT), punção estromal anterior (ASP) e ceratectomia fototerapêutica (PTK), todas podem ser usadas para aliviar a dor e/ou melhorar temporariamente o edema da córnea. enquanto aguarda o transplante de córnea. [6] [7] Acredita-se que o CXL com riboflavina e ultravioleta A induz compactação do estroma com adelgaçamento e menor influxo de água na córnea e, consequentemente, menos fluido no espaço subepitelial (formação de bolhas). Portanto, ajuda tanto na melhoria da visão quanto no controle da dor. [6] AMT, por outro lado, ajuda no controle da dor por sua composição de vários fatores de crescimento e inibidores de protease que promovem a migração de células epiteliais e adesão à membrana basal subjacente. [7] Acredita-se que o ASP funcione de forma semelhante, aumentando a formação de várias proteínas da matriz extracelular que aumentam a adesão das células epiteliais ao estroma subjacente. Também induz fibrose subepitelial que atua como barreira física limitando a migração de fluidos para o espaço subepitelial. Por último, o PTK pode ajudar a diminuir a percepção da dor por meio da ablação do plexo nervoso subepitelial. Também fortalece as aderências entre as células epiteliais e o estroma subjacente.

== Tratamento da ceratopatia bolhosa no SUS ==

No Âmbito do SUS não são diponiblizadas lentes de contato terapêuticas. No entanto, o transplante de córnea, tratamento definitivo, é realizado e padronizado segundo a Tabela SIGTAP:

Procedimento: 05.05.01.013-5 - TRANSPLANTE DE CÓRNEA (EM CIRURGIAS COMBINADAS OU EM REOPERAÇÕES)

Valores
Serviço Ambulatorial: R$ 2.070,00 Serviço Hospitalar: R$ 870,00
Total Ambulatorial: R$ 2.070,00 Serviço Profissional: R$ 1.200,00
Total Hospitalar: R$ 2.070,00

Descrição:

Consiste na substituição cirúrgica de córnea de receptor selecionado da lista única gerenciada pela CET, disponibilizada por um banco de tecidos autorizado pelo SNT, a partir de córnea obtida de doador falecido, combinada com uma reoperação oftalmológica ou outra cirurgia oftalmológica, no mesmo tempo cirúrgico. É obrigatório o registro do CID secundário quando se tratar de retransplante.

== Referências ===

1- Narayanan R, Gaster RN, Kenney MC. Pseudophakic corneal edema: a review of mechanisms and treatments. Cornea. 2006 Oct 1;25(9):993-1004

2- Pricopie S, Istrate S, Voinea L, Leasu C, Paun V, Radu C. Pseudophakic bullous keratopathy. Romanian journal of ophthalmology. 2017 Apr;61(2):90.

3- Waring GO. The 50-year epidemic of pseudophakic corneal edema. Archives of Ophthalmology. 1989 May 1;107(5):657-9.

4- Kang PC, Klintworth GK, Kim T, Carlson AN, Adelman R, Stinnett S, Afshari NA. Trends in the indications for penetrating keratoplasty, 1980-2001. Cornea. 2005 Oct 1;24(7):801-3.

5- Woo JH, Ang M, Htoon HM, Tan D. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus descemet stripping automated endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty. American journal of ophthalmology. 2019 Nov 1;207:288-303.

6- Khan MS, Basit I, Ishaq M, Shakoor T, Yaqub A, Intisar R. Corneal collagen cross linking (CXL) in treatment of pseudophakic bullous keratopathy. Pakistan journal of medical sciences. 2016 Jul;32(4):965.

7- Pires RT, Tseng SC, Prabhasawat P, Puangsricharern V, Maskin SL, Kim JC, et al. Amniotic membrane transplantation for symptomatic bullous keratopathy. Arch Ophthalmol. 1999;117(10):1291-7.

Doenças

2023-12-20T10:11:32Z

Anonimo:

Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-12-19T13:54:26Z

Anonimo: /* 3. Considerações Finais */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de vida com qualidade. Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de referência. O gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$ 50.000/QALY (Canadá e Reino Unido por exemplo), o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383 a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países. Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no país têm adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2023 atingiu R$ 49.825,00, para tecnologias muito custo-efetivas, e de adotar como limite de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custo-efetivas (R$ 149.475,00).

==Referências:==

1. Canuto Santos, VC. As análises econômicas na incorporação de tecnologias em saúde: reflexões
sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

2. NICE. Update Report on the Application of the ‘End-of-Life’ Supplementary Advice in Health
Technology Appraisals - July 2009.

3. www.ibge.gov.br

4. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_diretriz_avaliacao_economica.pdf

5. https://economia.saude.bvs.br/vitrinas/post_vitrines/avaliacao-economica-em-saude/#:~:text=Estado%20da%20Sa%C3%BAde-,An%C3%A1lise%20de%20Custo%2DEfetividade,%2C%20eventos%20adversos%2C%20etc).

Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-12-14T15:42:26Z

Anonimo: /* 3. Considerações Finais */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de vida com qualidade. Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de referência. O gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$ 50.000/QALY (Canadá e Reino Unido por exemplo), o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383 a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países. Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no país têm adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2023 atingiu R$ 49.825,00, para tecnologias muito custo-efetivas, e de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custo-efetivas (R$ 149.475,00).

==Referências:==

1. Canuto Santos, VC. As análises econômicas na incorporação de tecnologias em saúde: reflexões
sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

2. NICE. Update Report on the Application of the ‘End-of-Life’ Supplementary Advice in Health
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Melanoma de coroide

2023-12-06T21:35:45Z

Anonimo: /* Braquiterapia de placas */

==Doença==

O melanoma de coróide é o segundo tumor intraocular mais comum – sendo a metástase o mais frequente – e a malignidade intraocular primária mais comum na população adulta. O melanoma uveal é raro e tem uma incidência ajustada à idade de 5,1 por milhão. Esta incidência tem se mantido estável desde a década de 1970 [2] ). Surge dos melanócitos uveais. A coróide posterior ao equador é o local mais comum envolvido, representando aproximadamente 85% dos casos [3] . O melanoma uveal posterior possui características clínicas distintas que facilitam sua diferenciação de outras lesões pigmentadas e não pigmentadas da coroide. O melanoma uveal anterior refere-se a tumores que envolvem a coróide anterior ao equador, o corpo ciliar e/ou a íris e compreende 9-15% dos melanomas uveais; destes, 2-4% dos melanomas são melanomas da íris e 4-7% são melanomas do corpo ciliar. Os melanomas da íris apresentam um prognóstico melhor do que outros melanomas uveais e serão discutidos em outro lugar.

==Fatores de risco==

Embora o desenvolvimento do melanoma uveal seja amplamente considerado um evento esporádico, certos fatores de risco, incluindo cor clara da íris, cor clara da pele, tendência a sardas, ascendência do norte da Europa, soldadura e raramente uma história familiar de melanoma uveal, foram relatados como predispondo os indivíduos. ao melanoma uveal [4] . Outras condições com incidência aumentada de melanoma uveal incluem nevos displásicos e nevo de Ota (estima-se que 1:400 desenvolverão melanoma uveal). Embora os nevos oculares sejam um fator de risco, a taxa estimada de transformação em melanoma é de aproximadamente 1/5000-1/8845 [5] .

==Fisiopatologia==

A fisiopatologia do melanoma uveal atualmente não é bem compreendida. Houve vários avanços nos mecanismos moleculares envolvidos nesta malignidade. Há muito se sabe que a monossomia 3 está associada ao desenvolvimento de melanoma uveal agressivo. Mais recentemente, foram identificadas anormalidades específicas em loci associados ao melanoma de alto risco, incluindo perdas de 3p e 1p e ganho de 8q. Atualmente, foi demonstrado que numerosas mutações genéticas são altamente conservadas na proliferação clonal de melanócitos uveais.

No nível celular, a expressão molecular da metástase é fortemente influenciada por um dos três tipos de células que constituem os tumores de melanoma uveal.

Os três tipos de células que classicamente compreendem quase todos os tumores de melanoma uveal são

tipo A

células fusiformes oblongas tipo B

Células epitelóides grandes e de formato poligonal.Essas células epitelóides parecem ter uma afinidade intrínseca por metástases e são consideradas a lesão de maior risco; no entanto, 87% dos tumores primários apresentam uma
mistura dos três tipos de células.

==Diagnóstico==

Sintomas

Os melanomas são frequentemente assintomáticos. Os sintomas não são uma apresentação inicial comum em melanomas pequenos, mas podem estar presentes em lesões maiores e em melanomas que afetam a mácula. Os principais sintomas são diminuição da acuidade visual, defeitos de campo visual (escotomas), metamorfopsia, fotopsia e moscas volantes. Os sintomas menos comuns são dor e olhos vermelhos.

Melanoma do corpo ciliar Os melanomas do corpo ciliar apresentam-se relativamente mais tarde e são maiores. Um vaso sentinela (vaso episcleral tortuoso e dilatado que recobre o tumor) é mais comum em tumores do corpo ciliar. Em casos avançados, pode haver glaucoma secundário devido ao deslocamento do diafragma cristalino-íris e fechamento do ângulo secundário. A presença de sintomas é mais comumente encontrada em melanomas do que em nevos de coróide.

Melanoma de íris

Os melanomas da íris são frequentemente assintomáticos e detectados na avaliação ocular de rotina. Podem ser de cor marrom ou acastanhada (tapioca). Eles podem estar associados à corectopia e/ou ectrópio da íris.

==Diagnóstico clínico==

Os melanomas uveais posteriores geralmente se apresentam como uma lesão elevada, em forma de cúpula, de cor cinza-marrom, da coróide, com margens irregulares e não nitidamente demarcadas. Menos comumente, um melanoma será amelanótico. Quando o melanoma rompe a membrana de Brüch adquire uma configuração clássica em forma de cogumelo; isso ocorre cerca de 20% das vezes.

Várias características clínicas devem ser procuradas durante a avaliação de uma lesão suspeita:

Cor: Neoplasia acinzentada a acastanhada localizada na coróide com vasos retinianos sobrejacentes. No entanto, também existem tumores amelanóticos de aspecto amarelado.
Espessura: os melanomas de coróide tendem a ser lesões com mais de 2 mm de espessura. Em contraste, os nevos coroidais – o principal distúrbio no diagnóstico diferencial – têm maior probabilidade de se apresentarem como massas planas ou ligeiramente elevadas.
Líquido sub-retiniano: A presença de um descolamento exsudativo da retina neurossensorial ou do epitélio pigmentar da retina (EPR) é comum.
Pigmento laranja: O acúmulo de lipofuscina no EPR que recobre os melanomas da coróide é um achado frequente.
Vaso sentinela: Um vaso episcleral tortuoso e dilatado é visível sobre um melanoma.
Glaucoma secundário: O glaucoma secundário de ângulo fechado pode se desenvolver devido ao deslocamento anterior do diafragma da lente da íris pela massa.
Certas características são mais comuns em nevos coroidais benignos, incluindo:

Drusas: são mais comumente observadas em neoplasias crônicas e são mais comuns em nevos do que em melanoma.
Halo de despigmentação ao redor de uma lesão pigmentada da coróide: é mais comumente observado em nevos e está correlacionado com a estabilidade do nevo. A despigmentação representa um infiltrado linfo-histiocitário.

O tamanho dos melanomas de coroide é uma das características clínicas mais importantes. O tamanho é utilizado para classificar esses tumores, de acordo com uma modificação dos critérios do Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS). Este estudo classificou os melanomas utilizando maior dimensão basal e altura apical em três grupos: melanomas pequenos, médios e grandes. As estratégias de tratamento variam dependendo desta classificação.

Altura apical Maior diâmetro basal

Pequeno 1,0 - 2,5 mm // 5,0 - 16,0 mm

Médio 2,5 - 10mm // menos de 16 mm

Grande mais de 10 mm // mais de 16 mm

Corpo ciliar/melanoma ciliocoroidal

Os melanomas do corpo ciliar costumam ser relativamente grandes quando presentes. Eles têm as mesmas características do melanoma de coróide, mas mais frequentemente apresentam um vaso sentinela (vaso episcleral tortuoso dilatado que recobre o tumor). Além disso, esses tumores têm maior probabilidade de apresentar deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris e glaucoma secundário de ângulo fechado.

Melanoma de íris

A maioria dos tumores pigmentados da íris são nevos, de acordo com um estudo histopatológico realizado por Jakobiec em 1981. Os melanomas da íris são frequentemente assintomáticos e detectados na avaliação ocular de rotina. Podem ser de cor marrom ou acastanhada (tapioca). Eles podem estar associados a corectopia, ectrópio da íris e catarata . O risco de um nevo da íris se transformar em melanoma da íris em um centro de referência terciário foi de 11% em 20 anos (Shields 2013). Fatores de risco para transformação criam o mnemônico ABCDEF:

Idade </= 40 na apresentação
Sangue - hifema espontâneo*
Hora do relógio - inferior 4h00-9h00*
Difuso envolvendo toda a íris*
Ectrópio úvea
Bordas emplumadas

*A taxa de risco para cada uma destas características que prevê a transformação maligna é substancialmente mais elevada do que as outras três características.

No entanto, de acordo com Jakobiec, mesmo os nevos da íris podem ter algumas das características acima.

==Procedimentos de diagnóstico==

Testes auxiliares adicionais podem auxiliar na avaliação clínica de um melanoma:

==Fotografia de fundo==

Fotos seriadas do fundo são críticas no acompanhamento de nevos de coróide e melanoma. A imagem retinal de campo amplo (WFR), como Optos, cria um mapa do fundo facilmente replicável. Certos sistemas de imagem WFR distorcem a cor do tumor e do fundo.

==Autoflorescência do fundo==

A pigmentação lipofuscina laranja possui propriedades autofluorescentes. A lipofuscina está presente em nevos suspeitos e em muitos melanomas. A fluorescência da lipofuscina é mais brilhante que a das drusas (as drusas são comuns em nevos coroidais).

==Ultrassom==

Ultrassonografia Bscan mostrando uma massa coroidal em forma de cúpula. Cortesia de Constance L. Fry, MD
Este é o principal teste diagnóstico que confirma o diagnóstico de melanoma. A ultrassonografia também é útil para determinar o tamanho, por exemplo, espessura (altura apical) e dimensão basal, extensão extraocular (como nódulos esclerais) e documentar o crescimento durante o acompanhamento de um nevo suspeito/melanoma pequeno.

Modo A padronizado: Os melanomas da úvea posterior apresentam classicamente refletividade interna média a baixa (88%), muitas vezes de forma decrescente, também conhecida como ângulo kappa positivo, com regularidade de estrutura. O fluxo sanguíneo interno (vascularidade) do tumor pode ser visto como um movimento rápido das pontas internas. Raramente, um melanoma grande pode ser mais irregular, principalmente se houver necrose.
Modo B: Formas: O formato de cúpula é o mais comum, o formato de cogumelo, ou seja, o botão de colarinho é o formato mais clássico e o formato irregular é incomum. Outras características: zona acusticamente oca dentro do tumor, escavação da coróide e líquido sub-retiniano.
A biomicroscopia ultrassonográfica é utilizada para melhor delinear melanomas do corpo ciliar e da íris.

==Ultrassom Doppler colorido==

Os melanomas da coróide apresentam fluxo sanguíneo pulsátil na base do tumor. Este achado não é encontrado em nevos.

==Angiografia com fluoresceína e indocianina verde (ICGA)==

Hipofluorescência: Devido ao bloqueio do fluxo sanguíneo da coróide pela pigmentação inerente ao tumor.

Hiperfluorescência: Pequenos pontos hiperfluorescentes podem ser observados devido à deposição de lipofuscina no nível do EPR. A hiperfluorescência pontual é uma característica de alto risco observada em nevos coroidais e se estiver presente com outras características de alto risco, deve-se considerar que o tumor pode estar sofrendo transformação maligna.

Circulação: padrão de “circulação dupla” que consiste em uma circulação interna dentro da lesão e na vascularização normal da retina sobrejacente. Essa característica é mais evidente no ICGA

Neovascularização: não é típica de melanoma e sua presença sugere que outro diagnóstico deve ser buscado.

==OCT de domínio espectral padrão (SD-OCT)==

A OCT de domínio espectral padrão não penetra profundamente o suficiente para detectar as características internas das neoplasias da coróide. No entanto, é útil na visualização de alterações na retina neurossensorial e no epitélio pigmentar da retina (EPR). Como mencionado anteriormente, os melanomas da úvea posterior podem apresentar descolamento seroso da retina nas áreas adjacentes ao tumor. ou seja, fluido sub-retiniano. A deposição de lipofuscina também é observada ao nível do EPR.

==OCT de domínio espectral de imagem de profundidade aprimorada (EDI-OCT)==

Enhanced Depth Imaging Spectral Domain OCT é uma tecnologia relativamente nova que agora está disponível comercialmente. É um método que permite avaliar estruturas mais profundas como a coroide e a porção interna da esclera. Em um estudo de 37 olhos realizado por Carol Shields, et al. descobriu-se que as características distintivas dos melanomas de coróide facilmente observados no EDI-OCT são:

Sombreamento óptico (100%)
Adelgaçamento dos coriocapilares sobrejacentes (100%)
Líquido sub-retiniano (92%)
Depósitos sub-retinianos de lipofuscina (95%)
Fotorreceptores desgrenhados (49%)
Outras alterações retinianas incluíram: perda de fotorreceptores, perda da membrana limitante externa, perda da junção do segmento interno-externo, irregularidade da camada plexiforme interna, irregularidade da camada de células ganglionares, edema intrarretiniano.

==Imagem por ressonância magnética (MRI)==

A ressonância magnética pode ser usada ocasionalmente para auxiliar no estabelecimento de um diagnóstico e para procurar extensão extraescleral. A ressonância magnética é mais útil para distinguir o melanoma do sangue. Os melanomas pigmentados e a hemorragia subaguda têm aparência semelhante nas imagens ponderadas em T1 e T2, ou seja, cada um é hiperintenso em T1 e hipointenso em T2. No entanto, apenas o melanoma demonstra um realce acentuado com a administração de contraste. É digno de nota que os melanomas coroidais amelanóticos não se assemelham ao sangue no exame ou na ressonância magnética. Uma lesão amelanótica não será hiperintensa nas imagens ponderadas em T1, mas ainda mostrará realce acentuado com contraste.

==Teste de laboratório==

Os melanomas uveais posteriores se espalham através de veias vórtices para o sistema vascular. A maioria das metástases ocorre no fígado (92%), mas o tumor também pode se espalhar para os pulmões e a pele. Raramente, o melanoma pode demonstrar extensão para o nervo óptico e o cérebro. Há uma falta de consenso sobre a metodologia ideal de triagem para o melanoma uveal. Entre os exames que podem ser solicitados durante a investigação metastática de um paciente com melanoma de coróide estão:

==TC de tórax/abdômen/pelve com contraste==

Laboratório: Testes de função hepática com ultrassonografia hepática

PET CT

==Teste genético==

A maioria dos melanomas uveais não tem predisposição genética. Acredita-se que apenas cerca de 1% seja herdado. Uma alteração nos genes supressores de tumor encontrados no cromossomo 3 está associada a alguns melanomas hereditários. Existem duas mutações germinativas responsáveis pelo melanoma hereditário: perda da expressão de BAP 1 como na síndrome de predisposição tumoral da proteína 1 associada a BRAC1 ( BAP1 ) ( BAP1 -TPDS) [6] e, mais recentemente, inativação do domínio de ligação 4 de metil-CpG ( MBD4). [7]

==Diagnóstico diferencial==

O diferencial para melanoma de coróide inclui nevo benigno, nevo suspeito, degeneração macular hemorrágica e extramacular, metástase, hemangioma, hamartoma da retina e epitélio pigmentar da retina, hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina, proliferação melanocítica difusa e descolamento do epitélio pigmentar, retina ou coróide.

Há evidências de que os melanomas de coróide surgem de nevos de coróide, uma vez que células de nevos foram encontradas em amostras histopatológicas de melanomas. Assim, Shields e colegas analisaram 2.514 casos de nevos coroidais para determinar características preditivas de crescimento em melanoma. Usando os dados obtidos neste estudo, eles desenvolveram um mnemônico para essas características preditivas : “ Find Small ocular Melanomas Using Helpful Hints Daily".

F : Fluido (sub-retiniano)

S : Sintomas (diminuição da visão, flashes ou moscas volantes)

O : Pigmento laranja (presença de)

M : Margem dentro de 3 mm do disco óptico

UH: vazio ultrassonográfico

H : Ausência de halo circundante. Os nevos geralmente mostram um halo claro circundante que consiste em retina atrofiada.

D : Ausência de drusas. Drusas são alterações crônicas observadas mais comumente em lesões de crescimento lento, como nevos coroidais, do que em melanomas.

Os itens acima estão listados na ordem em que impactam o crescimento. Os tumores melanocíticos da coroide que não apresentam nenhuma dessas características têm 3% de chance de crescimento em 5 anos e são tipicamente nevos. Aquelas que apresentam um fator de risco têm 38% de chance de crescimento em 5 anos e são lesões indeterminadas. Se três ou mais destes factores estiverem presentes, o risco de crescimento é de 50% aos 5 anos e, portanto, pode representar pequenos melanomas.

Um tumor de corpo ciliar que pode simular um melanoma inclui: cisto epitelial iridociliar, granuloma de corpo estranho intraocular, nevo melanocítico, melanocitoma, leiomioma, adenoma de Fuchs, nódulo sarcóide e tumor metastático.

O diagnóstico diferencial para lesões da íris com suspeita de melanoma deve incluir os achados e a frequência dos pseudomelanomas da íris relatados por Shields et al: cisto primário da íris (38%), nevo da íris (31%), atrofia essencial da íris (5,7%), íris estranha corpo (4,5%), sinéquia anterior periférica (2,5%) e metástase da íris (2,5%). [9]

==Enucleação==

A enucleação é geralmente indicada para melanomas avançados que ocupam a maior parte das estruturas intraoculares, causaram glaucoma secundário grave ou descolamento total de retina que não é reversível a tratamentos alternativos, ou tumores que invadem o nervo óptico. A enucleação com uma longa secção do nervo óptico é apropriada nesses casos. Às vezes, a preferência do paciente também determina esse tratamento. No entanto, muitos melanomas justapapilares que confinam com o nervo óptico e não mostram evidência de invasão podem ser tratados por placas radioativas entalhadas personalizadas ou terapia com feixe de prótons, em vez de enucleação.

Não há papel para a radiação de pré-enucleação. O estudo COMS para tumores de grande porte indicou que a radioterapia por feixe externo antes da enucleação não proporcionou um benefício de sobrevivência em comparação com a enucleação isoladamente.

A "enucleação sem toque" foi introduzida para minimizar a quantidade de trauma cirúrgico e, teoricamente, para diminuir a chance de disseminação do tumor no momento da cirurgia. [37] Um aspecto essencial desta técnica foi congelar a drenagem venosa do tumor antes de cortar o nervo óptico. A técnica “no touch” caiu recentemente em desuso na maioria dos centros porque é complicada e os seus benefícios são apenas teóricos. No entanto, deve ser utilizado um manuseamento suave do tecido durante uma enucleação padrão, sem pinçar o nervo óptico antes de o cortar. Deve-se tomar cuidado para não passar agulhas pela esclera para tração; em vez disso, o globo é distraído pelos cotos dos retos medial e lateral.[10-51]

Após a remoção do olho, uma biópsia aspirativa com agulha fina ou tecido fixado pode ser submetido para perfil de expressão genômica.

Houve avanços nos tipos de implantes orbitais utilizados após a enucleação. O implante de hidroxiapatita, desenvolvido para melhorar a motilidade ocular em pacientes submetidos à enucleação, é amplamente utilizado. [38] [39] [40] Outros implantes incluem polietileno e hidroxiapatita revestida com polímero. [40] [41] Além disso, implantes de polietileno poroso têm sido usados com sucesso.

==Exenteração Orbital==

O tema da exenteração orbitária para melanomas uveais com extensão extraescleral é controverso. [42] [43] A exenteração orbital completa não deve ser realizada em casos de graus leves de extensão extraescleral. Contudo, no raro caso de extensão orbital maciça num olho cego e desconfortável, a exenteração orbital primária é provavelmente justificada. Na maioria dos casos de extensão orbital para melanoma uveal, não é necessário sacrificar a pele da pálpebra. A exenteração preservadora das pálpebras proporciona uma melhor aparência cosmética. [43]

Ressecção Local
A ressecção local de melanomas envolvendo o corpo ciliar e a coroide pode ser realizada pela técnica de esclerouvectomia lamelar parcial. [44] Essa técnica cirúrgica é uma modificação daquela popularizada por Foulds, e posteriormente Shields e Damato, na qual o tumor é removido com o objetivo de deixar a retina e o vítreo intactos. [44] [45] [46] [47] É melhor realizado no cultivo de melanomas de corpo ciliar de tamanho pequeno ou melanomas de coróide próximos ao equador. Ressalta-se que tratamentos alternativos e menos invasivos, como a braquiterapia em placas, também podem ser utilizados para tratar melanomas do corpo ciliar e melanomas da coróide no equador. Não há evidências atuais de que a ressecção local do melanoma uveal posterior seja diferente da enucleação ou radioterapia no que diz respeito à sobrevida do paciente. Há menos complicações e melhores resultados visuais para tumores menores e localizados mais anteriormente do que para tumores médios ou maiores. Mais complicações podem ser esperadas quando tumores pós-equatoriais maiores são tratados dessa maneira. Além disso, a ressecção incompleta dos melanomas posteriores é uma preocupação.

Radioterapia
Atualmente, a radioterapia é a intervenção mais amplamente utilizada para o melanoma uveal posterior. No entanto, entre 5% e 10% dos pacientes tratados com radioterapia necessitam, em última análise, de enucleação do olho afetado devido à recorrência do tumor ou complicações de radiação (por exemplo, glaucoma neovascular, retinopatia por radiação, neuropatia óptica por radiação ). [45] [48] A vasculopatia tumoral por radiação também é comum, pois o tumor irradiado pode se tornar isquêmico, resultando em edema macular, descolamento seroso da retina, isquemia retiniana e glaucoma neovascular.

Em alguns centros, a termoterapia transpupilar, a fotocoagulação e o fator de crescimento endotelial antivascular intravítreo ou injeções perioculares de triancinolona são usados após a radioterapia para reduzir o risco de complicações vasculares ou para tratar ativamente a retinopatia por radiação e a neuropatia óptica.

O tratamento de melanomas do corpo ciliar com radiação pode resultar em catarata, oclusão punctal, ceratoconjuntivite, uveíte anterior induzida por radiação ou necrose escleral (particularmente se tumores grandes forem tratados).

==Braquiterapia de placas==

A forma de radioterapia mais comumente empregada é a braquiterapia, utilizando uma placa radioativa episcleral que é temporariamente suturada à superfície escleral. [3] [33] [34] [35] [36] [44] [27] [49] [50] [51] [52] [53 ] [ 54] [55] [56] Iodo-125, Rutênio -106 e placas de Paládio-103 substituíram amplamente o Cobalto-60 na maioria das instituições. [27]

Após o estudo COMS sobre tumores de tamanho médio, a braquiterapia em placas tornou-se o padrão de tratamento para melanomas pequenos e médios localizados fora da região macular e posteriores à ora serrata. Shields e associados descobriram que a braquiterapia em placas também pode ser personalizada para tratar melanoma uveal pequeno, médio e até grande com até aproximadamente 12 mm de espessura (Tabela 1). Embora o tratamento de melanomas grandes tenha sido eficaz com controle satisfatório do tumor, as complicações da maculopatia por radiação e da papilopatia foram maiores e muitas vezes levaram a uma visão deficiente em longo prazo.

Inovações no planejamento radioterapêutico permitiram que a braquiterapia em placas fosse personalizada para tratar o melanoma uveal em qualquer local do olho, incluindo a mácula usando uma placa redonda ou dentada, a região justapapilar usando uma placa dentada, o corpo ciliar usando uma placa redonda ou curvilínea, a íris usando uma placa curvilínea e extensão extraescleral. [33] [34] [35] [36] [50]

A braquiterapia de placas pode ser combinada com lasers (cirurgia).

A biópsia aspirativa com agulha fina geralmente é realizada antes da implantação da placa radioativa.

Radioterapia por feixe externo
No melanoma uveal, tem sido utilizada radioterapia por feixe externo na forma de terapia com partículas carregadas e radiocirurgia estereotáxica.

==Fotocoagulação==

A termoterapia transpupilar substituiu amplamente o laser de argônio no tratamento de pequenos melanomas coroidais selecionados, particularmente aqueles com menos de 3 mm de espessura e localizados a mais de 3 mm da fovéola.

A fotocoagulação não é utilizada em melanomas do corpo ciliar.

As complicações da fotocoagulação incluem oclusão de ramo da veia retiniana, edema macular cistóide, formação de membrana epirretiniana, neovascularização coroidal, hemorragia vítrea, descolamento de retina, recorrência e extensão extraescleral.

==Terapia fotodinâmica==

A terapia fotodinâmica (PDT) envolve a administração intravenosa de um fotossensibilizador que, quando ativado por um comprimento de onda específico de luz, libera espécies oxidativas reativas na vasculatura tumoral e induz alterações endoteliais e trombose. A TFD com verteporfina para melanoma uveal é pouco utilizada e muito pouco relatada na literatura. Estudos publicados demonstraram controle tumoral em curto prazo, contornando os riscos de retinopatia por radiação em melanomas pequenos, mas as taxas de controle tumoral em longo prazo são mais baixas. [34] [35] [36] Um relato de quatro pacientes mostrou regressão do tumor por 18 meses em um paciente, mas falta de resposta ou crescimento contínuo em três pacientes. [62] Outros enfatizaram que isso é melhor usado com melanoma de coróide amelanótico.

==Tratamento do melanoma de coroide no SUS==

Os diversos procedimentos disponíveis já foram discutidos em outras partes. Segue
a modalidade de braquiterapia oftálmica, método exclusivo para tratamento de melanoma de coroide.

Procedimento: 03.04.01.049-9 - BRAQUITERAPIA OFTÁLMICA

Valores
Serviço Ambulatorial: R$ 0,00 Serviço Hospitalar: R$ 9.000,00
Total Ambulatorial: R$ 0,00 Serviço Profissional: R$ 500,00
Total Hospitalar: R$ 9.500,00

Descrição:

Braquiterapia intersticial ou superficial em câncer de área ocular. Inclui cirurgia para implantação e retirada de placa radioativa episcleral. Máximo de dois, quando da bilateralidade do câncer ocular. Autorização excludente com autorização dos procedimentos 03.04.01.048-0 Radioterapia de olhos e anexos e 03.04.01.017-0 Narcose de criança (por procedimento).

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Melanoma de coroide

2023-12-06T21:35:06Z

Anonimo: /* Exenteração Orbital */

==Doença==

O melanoma de coróide é o segundo tumor intraocular mais comum – sendo a metástase o mais frequente – e a malignidade intraocular primária mais comum na população adulta. O melanoma uveal é raro e tem uma incidência ajustada à idade de 5,1 por milhão. Esta incidência tem se mantido estável desde a década de 1970 [2] ). Surge dos melanócitos uveais. A coróide posterior ao equador é o local mais comum envolvido, representando aproximadamente 85% dos casos [3] . O melanoma uveal posterior possui características clínicas distintas que facilitam sua diferenciação de outras lesões pigmentadas e não pigmentadas da coroide. O melanoma uveal anterior refere-se a tumores que envolvem a coróide anterior ao equador, o corpo ciliar e/ou a íris e compreende 9-15% dos melanomas uveais; destes, 2-4% dos melanomas são melanomas da íris e 4-7% são melanomas do corpo ciliar. Os melanomas da íris apresentam um prognóstico melhor do que outros melanomas uveais e serão discutidos em outro lugar.

==Fatores de risco==

Embora o desenvolvimento do melanoma uveal seja amplamente considerado um evento esporádico, certos fatores de risco, incluindo cor clara da íris, cor clara da pele, tendência a sardas, ascendência do norte da Europa, soldadura e raramente uma história familiar de melanoma uveal, foram relatados como predispondo os indivíduos. ao melanoma uveal [4] . Outras condições com incidência aumentada de melanoma uveal incluem nevos displásicos e nevo de Ota (estima-se que 1:400 desenvolverão melanoma uveal). Embora os nevos oculares sejam um fator de risco, a taxa estimada de transformação em melanoma é de aproximadamente 1/5000-1/8845 [5] .

==Fisiopatologia==

A fisiopatologia do melanoma uveal atualmente não é bem compreendida. Houve vários avanços nos mecanismos moleculares envolvidos nesta malignidade. Há muito se sabe que a monossomia 3 está associada ao desenvolvimento de melanoma uveal agressivo. Mais recentemente, foram identificadas anormalidades específicas em loci associados ao melanoma de alto risco, incluindo perdas de 3p e 1p e ganho de 8q. Atualmente, foi demonstrado que numerosas mutações genéticas são altamente conservadas na proliferação clonal de melanócitos uveais.

No nível celular, a expressão molecular da metástase é fortemente influenciada por um dos três tipos de células que constituem os tumores de melanoma uveal.

Os três tipos de células que classicamente compreendem quase todos os tumores de melanoma uveal são

tipo A

células fusiformes oblongas tipo B

Células epitelóides grandes e de formato poligonal.Essas células epitelóides parecem ter uma afinidade intrínseca por metástases e são consideradas a lesão de maior risco; no entanto, 87% dos tumores primários apresentam uma
mistura dos três tipos de células.

==Diagnóstico==

Sintomas

Os melanomas são frequentemente assintomáticos. Os sintomas não são uma apresentação inicial comum em melanomas pequenos, mas podem estar presentes em lesões maiores e em melanomas que afetam a mácula. Os principais sintomas são diminuição da acuidade visual, defeitos de campo visual (escotomas), metamorfopsia, fotopsia e moscas volantes. Os sintomas menos comuns são dor e olhos vermelhos.

Melanoma do corpo ciliar Os melanomas do corpo ciliar apresentam-se relativamente mais tarde e são maiores. Um vaso sentinela (vaso episcleral tortuoso e dilatado que recobre o tumor) é mais comum em tumores do corpo ciliar. Em casos avançados, pode haver glaucoma secundário devido ao deslocamento do diafragma cristalino-íris e fechamento do ângulo secundário. A presença de sintomas é mais comumente encontrada em melanomas do que em nevos de coróide.

Melanoma de íris

Os melanomas da íris são frequentemente assintomáticos e detectados na avaliação ocular de rotina. Podem ser de cor marrom ou acastanhada (tapioca). Eles podem estar associados à corectopia e/ou ectrópio da íris.

==Diagnóstico clínico==

Os melanomas uveais posteriores geralmente se apresentam como uma lesão elevada, em forma de cúpula, de cor cinza-marrom, da coróide, com margens irregulares e não nitidamente demarcadas. Menos comumente, um melanoma será amelanótico. Quando o melanoma rompe a membrana de Brüch adquire uma configuração clássica em forma de cogumelo; isso ocorre cerca de 20% das vezes.

Várias características clínicas devem ser procuradas durante a avaliação de uma lesão suspeita:

Cor: Neoplasia acinzentada a acastanhada localizada na coróide com vasos retinianos sobrejacentes. No entanto, também existem tumores amelanóticos de aspecto amarelado.
Espessura: os melanomas de coróide tendem a ser lesões com mais de 2 mm de espessura. Em contraste, os nevos coroidais – o principal distúrbio no diagnóstico diferencial – têm maior probabilidade de se apresentarem como massas planas ou ligeiramente elevadas.
Líquido sub-retiniano: A presença de um descolamento exsudativo da retina neurossensorial ou do epitélio pigmentar da retina (EPR) é comum.
Pigmento laranja: O acúmulo de lipofuscina no EPR que recobre os melanomas da coróide é um achado frequente.
Vaso sentinela: Um vaso episcleral tortuoso e dilatado é visível sobre um melanoma.
Glaucoma secundário: O glaucoma secundário de ângulo fechado pode se desenvolver devido ao deslocamento anterior do diafragma da lente da íris pela massa.
Certas características são mais comuns em nevos coroidais benignos, incluindo:

Drusas: são mais comumente observadas em neoplasias crônicas e são mais comuns em nevos do que em melanoma.
Halo de despigmentação ao redor de uma lesão pigmentada da coróide: é mais comumente observado em nevos e está correlacionado com a estabilidade do nevo. A despigmentação representa um infiltrado linfo-histiocitário.

O tamanho dos melanomas de coroide é uma das características clínicas mais importantes. O tamanho é utilizado para classificar esses tumores, de acordo com uma modificação dos critérios do Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS). Este estudo classificou os melanomas utilizando maior dimensão basal e altura apical em três grupos: melanomas pequenos, médios e grandes. As estratégias de tratamento variam dependendo desta classificação.

Altura apical Maior diâmetro basal

Pequeno 1,0 - 2,5 mm // 5,0 - 16,0 mm

Médio 2,5 - 10mm // menos de 16 mm

Grande mais de 10 mm // mais de 16 mm

Corpo ciliar/melanoma ciliocoroidal

Os melanomas do corpo ciliar costumam ser relativamente grandes quando presentes. Eles têm as mesmas características do melanoma de coróide, mas mais frequentemente apresentam um vaso sentinela (vaso episcleral tortuoso dilatado que recobre o tumor). Além disso, esses tumores têm maior probabilidade de apresentar deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris e glaucoma secundário de ângulo fechado.

Melanoma de íris

A maioria dos tumores pigmentados da íris são nevos, de acordo com um estudo histopatológico realizado por Jakobiec em 1981. Os melanomas da íris são frequentemente assintomáticos e detectados na avaliação ocular de rotina. Podem ser de cor marrom ou acastanhada (tapioca). Eles podem estar associados a corectopia, ectrópio da íris e catarata . O risco de um nevo da íris se transformar em melanoma da íris em um centro de referência terciário foi de 11% em 20 anos (Shields 2013). Fatores de risco para transformação criam o mnemônico ABCDEF:

Idade </= 40 na apresentação
Sangue - hifema espontâneo*
Hora do relógio - inferior 4h00-9h00*
Difuso envolvendo toda a íris*
Ectrópio úvea
Bordas emplumadas

*A taxa de risco para cada uma destas características que prevê a transformação maligna é substancialmente mais elevada do que as outras três características.

No entanto, de acordo com Jakobiec, mesmo os nevos da íris podem ter algumas das características acima.

==Procedimentos de diagnóstico==

Testes auxiliares adicionais podem auxiliar na avaliação clínica de um melanoma:

==Fotografia de fundo==

Fotos seriadas do fundo são críticas no acompanhamento de nevos de coróide e melanoma. A imagem retinal de campo amplo (WFR), como Optos, cria um mapa do fundo facilmente replicável. Certos sistemas de imagem WFR distorcem a cor do tumor e do fundo.

==Autoflorescência do fundo==

A pigmentação lipofuscina laranja possui propriedades autofluorescentes. A lipofuscina está presente em nevos suspeitos e em muitos melanomas. A fluorescência da lipofuscina é mais brilhante que a das drusas (as drusas são comuns em nevos coroidais).

==Ultrassom==

Ultrassonografia Bscan mostrando uma massa coroidal em forma de cúpula. Cortesia de Constance L. Fry, MD
Este é o principal teste diagnóstico que confirma o diagnóstico de melanoma. A ultrassonografia também é útil para determinar o tamanho, por exemplo, espessura (altura apical) e dimensão basal, extensão extraocular (como nódulos esclerais) e documentar o crescimento durante o acompanhamento de um nevo suspeito/melanoma pequeno.

Modo A padronizado: Os melanomas da úvea posterior apresentam classicamente refletividade interna média a baixa (88%), muitas vezes de forma decrescente, também conhecida como ângulo kappa positivo, com regularidade de estrutura. O fluxo sanguíneo interno (vascularidade) do tumor pode ser visto como um movimento rápido das pontas internas. Raramente, um melanoma grande pode ser mais irregular, principalmente se houver necrose.
Modo B: Formas: O formato de cúpula é o mais comum, o formato de cogumelo, ou seja, o botão de colarinho é o formato mais clássico e o formato irregular é incomum. Outras características: zona acusticamente oca dentro do tumor, escavação da coróide e líquido sub-retiniano.
A biomicroscopia ultrassonográfica é utilizada para melhor delinear melanomas do corpo ciliar e da íris.

==Ultrassom Doppler colorido==

Os melanomas da coróide apresentam fluxo sanguíneo pulsátil na base do tumor. Este achado não é encontrado em nevos.

==Angiografia com fluoresceína e indocianina verde (ICGA)==

Hipofluorescência: Devido ao bloqueio do fluxo sanguíneo da coróide pela pigmentação inerente ao tumor.

Hiperfluorescência: Pequenos pontos hiperfluorescentes podem ser observados devido à deposição de lipofuscina no nível do EPR. A hiperfluorescência pontual é uma característica de alto risco observada em nevos coroidais e se estiver presente com outras características de alto risco, deve-se considerar que o tumor pode estar sofrendo transformação maligna.

Circulação: padrão de “circulação dupla” que consiste em uma circulação interna dentro da lesão e na vascularização normal da retina sobrejacente. Essa característica é mais evidente no ICGA

Neovascularização: não é típica de melanoma e sua presença sugere que outro diagnóstico deve ser buscado.

==OCT de domínio espectral padrão (SD-OCT)==

A OCT de domínio espectral padrão não penetra profundamente o suficiente para detectar as características internas das neoplasias da coróide. No entanto, é útil na visualização de alterações na retina neurossensorial e no epitélio pigmentar da retina (EPR). Como mencionado anteriormente, os melanomas da úvea posterior podem apresentar descolamento seroso da retina nas áreas adjacentes ao tumor. ou seja, fluido sub-retiniano. A deposição de lipofuscina também é observada ao nível do EPR.

==OCT de domínio espectral de imagem de profundidade aprimorada (EDI-OCT)==

Enhanced Depth Imaging Spectral Domain OCT é uma tecnologia relativamente nova que agora está disponível comercialmente. É um método que permite avaliar estruturas mais profundas como a coroide e a porção interna da esclera. Em um estudo de 37 olhos realizado por Carol Shields, et al. descobriu-se que as características distintivas dos melanomas de coróide facilmente observados no EDI-OCT são:

Sombreamento óptico (100%)
Adelgaçamento dos coriocapilares sobrejacentes (100%)
Líquido sub-retiniano (92%)
Depósitos sub-retinianos de lipofuscina (95%)
Fotorreceptores desgrenhados (49%)
Outras alterações retinianas incluíram: perda de fotorreceptores, perda da membrana limitante externa, perda da junção do segmento interno-externo, irregularidade da camada plexiforme interna, irregularidade da camada de células ganglionares, edema intrarretiniano.

==Imagem por ressonância magnética (MRI)==

A ressonância magnética pode ser usada ocasionalmente para auxiliar no estabelecimento de um diagnóstico e para procurar extensão extraescleral. A ressonância magnética é mais útil para distinguir o melanoma do sangue. Os melanomas pigmentados e a hemorragia subaguda têm aparência semelhante nas imagens ponderadas em T1 e T2, ou seja, cada um é hiperintenso em T1 e hipointenso em T2. No entanto, apenas o melanoma demonstra um realce acentuado com a administração de contraste. É digno de nota que os melanomas coroidais amelanóticos não se assemelham ao sangue no exame ou na ressonância magnética. Uma lesão amelanótica não será hiperintensa nas imagens ponderadas em T1, mas ainda mostrará realce acentuado com contraste.

==Teste de laboratório==

Os melanomas uveais posteriores se espalham através de veias vórtices para o sistema vascular. A maioria das metástases ocorre no fígado (92%), mas o tumor também pode se espalhar para os pulmões e a pele. Raramente, o melanoma pode demonstrar extensão para o nervo óptico e o cérebro. Há uma falta de consenso sobre a metodologia ideal de triagem para o melanoma uveal. Entre os exames que podem ser solicitados durante a investigação metastática de um paciente com melanoma de coróide estão:

==TC de tórax/abdômen/pelve com contraste==

Laboratório: Testes de função hepática com ultrassonografia hepática

PET CT

==Teste genético==

A maioria dos melanomas uveais não tem predisposição genética. Acredita-se que apenas cerca de 1% seja herdado. Uma alteração nos genes supressores de tumor encontrados no cromossomo 3 está associada a alguns melanomas hereditários. Existem duas mutações germinativas responsáveis pelo melanoma hereditário: perda da expressão de BAP 1 como na síndrome de predisposição tumoral da proteína 1 associada a BRAC1 ( BAP1 ) ( BAP1 -TPDS) [6] e, mais recentemente, inativação do domínio de ligação 4 de metil-CpG ( MBD4). [7]

==Diagnóstico diferencial==

O diferencial para melanoma de coróide inclui nevo benigno, nevo suspeito, degeneração macular hemorrágica e extramacular, metástase, hemangioma, hamartoma da retina e epitélio pigmentar da retina, hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina, proliferação melanocítica difusa e descolamento do epitélio pigmentar, retina ou coróide.

Há evidências de que os melanomas de coróide surgem de nevos de coróide, uma vez que células de nevos foram encontradas em amostras histopatológicas de melanomas. Assim, Shields e colegas analisaram 2.514 casos de nevos coroidais para determinar características preditivas de crescimento em melanoma. Usando os dados obtidos neste estudo, eles desenvolveram um mnemônico para essas características preditivas : “ Find Small ocular Melanomas Using Helpful Hints Daily".

F : Fluido (sub-retiniano)

S : Sintomas (diminuição da visão, flashes ou moscas volantes)

O : Pigmento laranja (presença de)

M : Margem dentro de 3 mm do disco óptico

UH: vazio ultrassonográfico

H : Ausência de halo circundante. Os nevos geralmente mostram um halo claro circundante que consiste em retina atrofiada.

D : Ausência de drusas. Drusas são alterações crônicas observadas mais comumente em lesões de crescimento lento, como nevos coroidais, do que em melanomas.

Os itens acima estão listados na ordem em que impactam o crescimento. Os tumores melanocíticos da coroide que não apresentam nenhuma dessas características têm 3% de chance de crescimento em 5 anos e são tipicamente nevos. Aquelas que apresentam um fator de risco têm 38% de chance de crescimento em 5 anos e são lesões indeterminadas. Se três ou mais destes factores estiverem presentes, o risco de crescimento é de 50% aos 5 anos e, portanto, pode representar pequenos melanomas.

Um tumor de corpo ciliar que pode simular um melanoma inclui: cisto epitelial iridociliar, granuloma de corpo estranho intraocular, nevo melanocítico, melanocitoma, leiomioma, adenoma de Fuchs, nódulo sarcóide e tumor metastático.

O diagnóstico diferencial para lesões da íris com suspeita de melanoma deve incluir os achados e a frequência dos pseudomelanomas da íris relatados por Shields et al: cisto primário da íris (38%), nevo da íris (31%), atrofia essencial da íris (5,7%), íris estranha corpo (4,5%), sinéquia anterior periférica (2,5%) e metástase da íris (2,5%). [9]

==Enucleação==

A enucleação é geralmente indicada para melanomas avançados que ocupam a maior parte das estruturas intraoculares, causaram glaucoma secundário grave ou descolamento total de retina que não é reversível a tratamentos alternativos, ou tumores que invadem o nervo óptico. A enucleação com uma longa secção do nervo óptico é apropriada nesses casos. Às vezes, a preferência do paciente também determina esse tratamento. No entanto, muitos melanomas justapapilares que confinam com o nervo óptico e não mostram evidência de invasão podem ser tratados por placas radioativas entalhadas personalizadas ou terapia com feixe de prótons, em vez de enucleação.

Não há papel para a radiação de pré-enucleação. O estudo COMS para tumores de grande porte indicou que a radioterapia por feixe externo antes da enucleação não proporcionou um benefício de sobrevivência em comparação com a enucleação isoladamente.

A "enucleação sem toque" foi introduzida para minimizar a quantidade de trauma cirúrgico e, teoricamente, para diminuir a chance de disseminação do tumor no momento da cirurgia. [37] Um aspecto essencial desta técnica foi congelar a drenagem venosa do tumor antes de cortar o nervo óptico. A técnica “no touch” caiu recentemente em desuso na maioria dos centros porque é complicada e os seus benefícios são apenas teóricos. No entanto, deve ser utilizado um manuseamento suave do tecido durante uma enucleação padrão, sem pinçar o nervo óptico antes de o cortar. Deve-se tomar cuidado para não passar agulhas pela esclera para tração; em vez disso, o globo é distraído pelos cotos dos retos medial e lateral.[10-51]

Após a remoção do olho, uma biópsia aspirativa com agulha fina ou tecido fixado pode ser submetido para perfil de expressão genômica.

Houve avanços nos tipos de implantes orbitais utilizados após a enucleação. O implante de hidroxiapatita, desenvolvido para melhorar a motilidade ocular em pacientes submetidos à enucleação, é amplamente utilizado. [38] [39] [40] Outros implantes incluem polietileno e hidroxiapatita revestida com polímero. [40] [41] Além disso, implantes de polietileno poroso têm sido usados com sucesso.

==Exenteração Orbital==

O tema da exenteração orbitária para melanomas uveais com extensão extraescleral é controverso. [42] [43] A exenteração orbital completa não deve ser realizada em casos de graus leves de extensão extraescleral. Contudo, no raro caso de extensão orbital maciça num olho cego e desconfortável, a exenteração orbital primária é provavelmente justificada. Na maioria dos casos de extensão orbital para melanoma uveal, não é necessário sacrificar a pele da pálpebra. A exenteração preservadora das pálpebras proporciona uma melhor aparência cosmética. [43]

Ressecção Local
A ressecção local de melanomas envolvendo o corpo ciliar e a coroide pode ser realizada pela técnica de esclerouvectomia lamelar parcial. [44] Essa técnica cirúrgica é uma modificação daquela popularizada por Foulds, e posteriormente Shields e Damato, na qual o tumor é removido com o objetivo de deixar a retina e o vítreo intactos. [44] [45] [46] [47] É melhor realizado no cultivo de melanomas de corpo ciliar de tamanho pequeno ou melanomas de coróide próximos ao equador. Ressalta-se que tratamentos alternativos e menos invasivos, como a braquiterapia em placas, também podem ser utilizados para tratar melanomas do corpo ciliar e melanomas da coróide no equador. Não há evidências atuais de que a ressecção local do melanoma uveal posterior seja diferente da enucleação ou radioterapia no que diz respeito à sobrevida do paciente. Há menos complicações e melhores resultados visuais para tumores menores e localizados mais anteriormente do que para tumores médios ou maiores. Mais complicações podem ser esperadas quando tumores pós-equatoriais maiores são tratados dessa maneira. Além disso, a ressecção incompleta dos melanomas posteriores é uma preocupação.

Radioterapia
Atualmente, a radioterapia é a intervenção mais amplamente utilizada para o melanoma uveal posterior. No entanto, entre 5% e 10% dos pacientes tratados com radioterapia necessitam, em última análise, de enucleação do olho afetado devido à recorrência do tumor ou complicações de radiação (por exemplo, glaucoma neovascular, retinopatia por radiação, neuropatia óptica por radiação ). [45] [48] A vasculopatia tumoral por radiação também é comum, pois o tumor irradiado pode se tornar isquêmico, resultando em edema macular, descolamento seroso da retina, isquemia retiniana e glaucoma neovascular.

Em alguns centros, a termoterapia transpupilar, a fotocoagulação e o fator de crescimento endotelial antivascular intravítreo ou injeções perioculares de triancinolona são usados após a radioterapia para reduzir o risco de complicações vasculares ou para tratar ativamente a retinopatia por radiação e a neuropatia óptica.

O tratamento de melanomas do corpo ciliar com radiação pode resultar em catarata, oclusão punctal, ceratoconjuntivite, uveíte anterior induzida por radiação ou necrose escleral (particularmente se tumores grandes forem tratados).

==Braquiterapia de placas==

A forma de radioterapia mais comumente empregada é a braquiterapia, utilizando uma placa radioativa episcleral que é temporariamente suturada à superfície escleral. [3] [33] [34] [35] [36] [44] [27] [49] [50] [51] [52] [53 ] [ 54] [55] [56] Iodo-125, Rutênio -106 e placas de Paládio-103 substituíram amplamente o Cobalto-60 na maioria das instituições. [27]

Após o estudo COMS sobre tumores de tamanho médio, a braquiterapia em placas tornou-se o padrão de tratamento para melanomas pequenos e médios localizados fora da região macular e posteriores à ora serrata. Shields e associados descobriram que a braquiterapia em placas também pode ser personalizada para tratar melanoma uveal pequeno, médio e até grande com até aproximadamente 12 mm de espessura (Tabela 1). Embora o tratamento de melanomas grandes tenha sido eficaz com controle satisfatório do tumor, as complicações da maculopatia por radiação e da papilopatia foram maiores e muitas vezes levaram a uma visão deficiente em longo prazo.

Inovações no planejamento radioterapêutico permitiram que a braquiterapia em placas fosse personalizada para tratar o melanoma uveal em qualquer local do olho, incluindo a mácula usando uma placa redonda ou dentada, a região justapapilar usando uma placa dentada, o corpo ciliar usando uma placa redonda ou curvilínea, a íris usando uma placa curvilínea e extensão extraescleral. [33] [34] [35] [36] [50]

A braquiterapia de placas pode ser combinada com [[Lasers (cirurgia).

A biópsia aspirativa com agulha fina geralmente é realizada antes da implantação da placa radioativa.

Radioterapia por feixe externo
No melanoma uveal, tem sido utilizada radioterapia por feixe externo na forma de terapia com partículas carregadas e radiocirurgia estereotáxica.

==Fotocoagulação==

A termoterapia transpupilar substituiu amplamente o laser de argônio no tratamento de pequenos melanomas coroidais selecionados, particularmente aqueles com menos de 3 mm de espessura e localizados a mais de 3 mm da fovéola.

A fotocoagulação não é utilizada em melanomas do corpo ciliar.

As complicações da fotocoagulação incluem oclusão de ramo da veia retiniana, edema macular cistóide, formação de membrana epirretiniana, neovascularização coroidal, hemorragia vítrea, descolamento de retina, recorrência e extensão extraescleral.

==Terapia fotodinâmica==

A terapia fotodinâmica (PDT) envolve a administração intravenosa de um fotossensibilizador que, quando ativado por um comprimento de onda específico de luz, libera espécies oxidativas reativas na vasculatura tumoral e induz alterações endoteliais e trombose. A TFD com verteporfina para melanoma uveal é pouco utilizada e muito pouco relatada na literatura. Estudos publicados demonstraram controle tumoral em curto prazo, contornando os riscos de retinopatia por radiação em melanomas pequenos, mas as taxas de controle tumoral em longo prazo são mais baixas. [34] [35] [36] Um relato de quatro pacientes mostrou regressão do tumor por 18 meses em um paciente, mas falta de resposta ou crescimento contínuo em três pacientes. [62] Outros enfatizaram que isso é melhor usado com melanoma de coróide amelanótico.

==Tratamento do melanoma de coroide no SUS==

Os diversos procedimentos disponíveis já foram discutidos em outras partes. Segue
a modalidade de braquiterapia oftálmica, método exclusivo para tratamento de melanoma de coroide.

Procedimento: 03.04.01.049-9 - BRAQUITERAPIA OFTÁLMICA

Valores
Serviço Ambulatorial: R$ 0,00 Serviço Hospitalar: R$ 9.000,00
Total Ambulatorial: R$ 0,00 Serviço Profissional: R$ 500,00
Total Hospitalar: R$ 9.500,00

Descrição:

Braquiterapia intersticial ou superficial em câncer de área ocular. Inclui cirurgia para implantação e retirada de placa radioativa episcleral. Máximo de dois, quando da bilateralidade do câncer ocular. Autorização excludente com autorização dos procedimentos 03.04.01.048-0 Radioterapia de olhos e anexos e 03.04.01.017-0 Narcose de criança (por procedimento).

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Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-12-01T17:32:43Z

Anonimo: /* 3. Considerações Finais */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de vida com qualidade. Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de referência. O gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$ 50.000/QALY (Canadá e Reino Unido por exemplo), o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383 a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países. Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no País têm adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2023 atingiu R$ 49.825,00, para tecnologias muito custo-efetivas, e de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custo-efetivas (R$ 149.475,00).

==Referências:==

1. Canuto Santos, VC. As análises econômicas na incorporação de tecnologias em saúde: reflexões
sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

2. NICE. Update Report on the Application of the ‘End-of-Life’ Supplementary Advice in Health
Technology Appraisals - July 2009.

3. www.ibge.gov.br

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5. https://economia.saude.bvs.br/vitrinas/post_vitrines/avaliacao-economica-em-saude/#:~:text=Estado%20da%20Sa%C3%BAde-,An%C3%A1lise%20de%20Custo%2DEfetividade,%2C%20eventos%20adversos%2C%20etc).

Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-12-01T11:22:26Z

Anonimo: /* 3. Considerações Finais */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de vida com qualidade. Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de referência. O gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$ 50.000/QALY (Canadá e Reino Unido por exemplo), o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383 a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países. Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no País têm adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2023 atingiu R$ 49.825,00, para tecnologias muitos custo-efetivas, e de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custo-efetivas (R$ 149.475,00).

==Referências:==

1. Canuto Santos, VC. As análises econômicas na incorporação de tecnologias em saúde: reflexões
sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

2. NICE. Update Report on the Application of the ‘End-of-Life’ Supplementary Advice in Health
Technology Appraisals - July 2009.

3. www.ibge.gov.br

4. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_diretriz_avaliacao_economica.pdf

5. https://economia.saude.bvs.br/vitrinas/post_vitrines/avaliacao-economica-em-saude/#:~:text=Estado%20da%20Sa%C3%BAde-,An%C3%A1lise%20de%20Custo%2DEfetividade,%2C%20eventos%20adversos%2C%20etc).

2023-11-16T18:09:36Z

Anonimo: Criou página com ' ==Referências:== 1. American Academy of Ophthalmology. Choroidal melanoma. https://www.aao.org/image/choroidal melanoma-4 Accessed June 28, 2019. 2....'

==Referências:==

1. American Academy of Ophthalmology. Choroidal melanoma. https://www.aao.org/image/choroidal melanoma-4 Accessed June 28, 2019.
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25. Gunduz K, Pulido JS, Bakri SJ, et al. Fundus autofluorescence in choroidal melanocytic lesions. Retina 2007;27:681–7.
26. Shields CL, Furuta M, Berman EL, et al. Choroidal nevus transformation into melanoma: analysis of 2514 consecutive cases. Arch Ophthalmol 2009;127:981–7.
27. Shields CL, Kaliki S, Rojanaporn D, Ferenczy SR, Shields JA. Enhanced Depth Imaging Optical Coherence Tomography of Small Choroidal Melanoma. Arch Ophthalmol. 2012 Jul;130(7):850-6.
28. Torres VL, Brugnoni N, Kaiser PK, et al. Optical coherence tomography enhanced depth imaging of choroidal tumors. Am J Ophthalmol 2011;151:586–93.
29. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Design and methods of a clinical trial for a rare condition: the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS Report No. 3. Control Clin Trials. 1993 Oct;14(5):362-91.
30. Shields JA, Shields CL, Suvarnamani C, et al. Orbital exenteration with eyelid sparing: indications, technique, and results. Ophthalmic Surg 1991;22:292–297.
31. Shields JA, Shields CL, Demirci H, et al. Experience with eyelid-sparing orbital exenteration: the 2000 Tullos O. Coston Lecture. Ophthal Plast Reconstr Surg 2001;17:355–361.

32.Seddon JM, Gragoudas ES, Albert DM, et al. Comparison of survival rates for patients with uveal melanoma after treatment with proton beam irradiation or enucleation. Am J Ophthalmol 1985;99:282–290.

33.Shields CL, Shields JA, Karlsson U, et al. Reasons for enucleation after plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma. Clinical findings. Ophthalmology 1989;96:919–23; discussion 924.
34. Shields CL, Shields JA, Karlsson U, et al. Enucleation after Plague Radiotherapy for Posterior Uveal Melanoma: Histopathologic Findings. Ophthalmology 1990;97:1665–1670.
35.Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol 2001;119:969–982.
36.Shields CL, Shields JA, Karlsson U, et al. Enucleation after plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma. Histopathologic findings. Ophthalmology 1990;97:1665–1670.
37. Shields CL, Cater J, Shields JA, et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients. Arch Ophthalmol 2002;120:933–940.
38. Gündüz K, Shields CL, Shields JA, et al. Plaque radiotherapy of uveal melanoma with predominant ciliary body involvement. Arch Ophthalmol 1999;117:170–177.
39.Shields CL, Naseripour M, Shields JA, et al. Custom-designed plaque radiotherapy for nonresectable iris melanoma in 38 patients: tumor control and ocular complications. Am J Ophthalmol 2003;135:648–656.
40.Gündüz K, Shields CL, Shields JA, et al. Plaque radiotherapy for management of ciliary body and choroidal melanoma with extraocular extension. Am J Ophthalmol 2000;130:97–102.
41. Gündüz K, Shields CL, Shields JA, et al. Plaque radiotherapy for management of ciliary body and choroidal melanoma with extraocular extension. Am J Ophthalmol 2000;130:97–102.
42.Char DH, Kroll SM, Castro J. Ten-year follow-up of helium ion therapy for uveal melanoma. Am J Ophthalmol 1998;125:81–89.
43. Gragoudas ES, Goitein M, Verhey L, et al. Proton beam irradiation. An alternative to enucleation for intraocular melanomas. Ophthalmology 1980;87:571–581.
44. Gragoudas ES, Lane AM, Munzenrider J, et al. Long-term risk of local failure after proton therapy for choroidal/ciliary body melanoma. Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100:43–8; discussion 48–49.
45. Mueller AJ, Talies S, Schaller UC, et al. Stereotactic radiosurgery of large uveal melanomas with the gamma-knife. Ophthalmology 2000;107:1381–7; discussion 1387–1388.
46.Dieckmann K, Georg D, Bogner J, et al. Optimizing LINAC-based stereotactic radiotherapy of uveal melanomas: 7 years’ clinical experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:S47–S52.
47.Özcan G, Gündüz AK, Mirzayev İ, et al. Early Results of Stereotactic Radiosurgery in Uveal Melanoma and Risk Factors for Radiation Retinopathy. Turk J Ophthalmol 2020;50:156–162.
48.van Beek JGM, van Rij CM, Baart SJ, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy for uveal melanoma: Long-term outcome and control rates. Acta Ophthalmol. 2022;100(5):511-519. doi:10.1111/aos.15029
49.Maheshwari A, Finger PT. Laser treatment for choroidal melanoma: Current concepts. Surv Ophthalmol. 2023;68(2):211-224. doi:10.1016/j.survophthal.2022.05.002
50. Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS, et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2003;135:898–899.
51. Donaldson MJ, Lim L, Harper CA, et al. Primary treatment of choroidal amelanotic melanoma with photodynamic therapy. Clin Experiment Ophthalmol 2005;33:548–549.

Doenças

2023-11-16T18:04:19Z

Anonimo:

- [[Autismo]]

- [[Catarata]]

- [[Delirium (síndrome confusional)]]

- [[Dependência química]]

- [[DMRI|Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI)]]

- [[Glaucoma]]

- [[Litíase urinária]] (pedras nos rins, ureteres ou bexiga)

- [[Retinopatia Diabética (RD) e Edema Macular Diabético (EMD)]]

- [[TDAH - Transtorno de déficit de atenção com hiperatividade]]

- [[Buraco macular]]

- [[Doença de Best]]

- [[Oclusão de ramo venoso da retina (ORVR)]]

- [[Miopia degenerativa]]

- [[Deficiência Auditiva]]

- [[Telangiectasia macular ou Mac Tel]]

- [[Edema macular isquêmico ou maculopatia isquêmica]]

- [[Estrias angióides]]

- [[Neuromielite óptica]]

- [[Fosseta de nervo óptico]]

- [[Membrana epirretiniana]]

- [[Visão subnormal e Baixa visão]]

- [[Hipertensão intracraniana idiopática (HII) / ''Pseudotumor cerebri'']]

- [[Melanoma de coroide]]

Procedimentos Médicos Terapêuticos

2023-11-16T16:53:21Z

Anonimo:

Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-11-14T20:01:32Z

Anonimo: /* Referências: */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. Assim, concluiu que se o gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes
menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$
50.000/QALY, o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383
a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países.
Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no País têm
adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2011 atingiu R$ 21.252,00, para
tecnologias muitos custo-efetivas, e de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custoefetivas.

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sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

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Avaliação econômica de tecnologias em saúde e limite de custo-efetividade

2023-11-14T20:00:20Z

Anonimo: /* AVALIAÇÃO ECONÔMICA DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE E LIMITE DE CUSTO-EFETIVIDADE */

==1. Avaliação Econômica em Saúde==

O desafio dos sistemas de saúde nesta década é identificar a alocação ótima dos
recursos disponíveis para maximizar a saúde. A pesquisa em saúde continuará a produzir um
aumento expressivo de alternativas de detecção, prevenção e tratamento de doenças. Porém,
restrições orçamentárias não permitirão que os sistemas de cuidado à saúde ofereçam todas
estas intervenções para todo mundo. Este é o custo de oportunidade, ou seja, o custo em que
a sociedade incorre ao disponibilizar uma tecnologia em saúde à população, à medida que os
recursos empregados para tal ficam indisponíveis para outros fins.
Esse fato já é reconhecido por muitos tomadores de decisão em muitos países, mas a
resposta ao desafio ainda é heterogênea: alguns têm implantado uma abordagem explícita ou
semi-explícitas para guiar as decisões de alocação de recursos por meio de análises econômica
em saúde.

Países como Austrália, Canadá, Suécia e Reino Unido, que possuem sistemas públicos
de saúde, têm usado a avaliação econômica na tomada de decisão; outros ainda não a usam,
mas há um crescente conhecimento de que a alocação de recursos deve ser feita de uma
forma mais sistemática do que intuitiva. Alguns países têm introduzido guidelines ou legislação
para que se use avaliação para alguns cuidados com a saúde, mais frequentemente para
incorporação de medicamentos (EICHLER ET AL, 2004).

Na área de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), a avaliação econômica é o nome
genérico de um conjunto de técnicas de análise, que avalia comparativamente duas ou mais
tecnologias/programas/ações por meio da mensuração sistemática de custos e resultados de
cada uma delas. Sua finalidade principal é fornecer aos tomadores de decisão informações
sobre os prós e contras de uma nova tecnologia em relação a alternativas disponíveis.
Para que uma avaliação econômica seja considerada completa é necessário que
contemple duas condições: realizar comparação entre duas ou mais alternativas possíveis, por
exemplo, avaliar tipos de tratamentos alternativos para uma determinada doença. A segunda
condição é a avaliação simultânea de custos e resultados, ou seja, devem-se considerar os
custos e resultados dos diferentes tipos de tratamentos possíveis para uma mesma doença. A
relação entre a diferença de custos das intervenções e a diferença de benefício resultante das
mesmas deve fornecer uma razão, a qual deve nortear as ações e prioridades (DRUMMOND,
1997).

Existem quatro tipos de análises econômicas em saúde:

Custo-Benefício

Custo-Minimização

Custo-Efetividade

Custo-Utilidade

As abordagens mais utilizadas atualmente no setor saúde são as duas últimas.

A análise custo-efetividade (ACE) é uma forma de avaliação
econômica completa na qual se examinam tantos os custos como as consequências
(desfechos) de programas ou tratamentos de saúde. O resultado da ACE é expresso, por
exemplo, em custo por ano de vida ganho. A análise custo-utilidade é centrada
particularmente na qualidade do desfecho em saúde produzido ou evitado e introduz o
conceito de QALY – quality-adjusted life years (DRUMMOND ET AL, 1997).
Em resumo, a Análise Custo-Efetividade (ACE), metodologia de síntese utilizada na
elaboração de uma ATS, é uma avaliação microeconômica, constituindo uma análise
comparativa de cursos alternativos de ação tanto em termos de custos como de
consequências: a diferença de custos (custo incremental) é comparada com a diferença de
consequências na forma de razão entre a diferença de custos e a diferença de consequências.
A ACE supõe uma escolha entre intervenções, assumindo a escassez de recursos. Na ACE em
saúde, as consequências das alternativas de procedimentos ou programas sob comparação
geralmente se referem a um único efeito de saúde de interesse (mortalidade ou morbidade,
mas pode se referir a vários) que é atingido em diferentes graus pelas opções comparadas e é
medido em unidades naturais, como número de mortes evitadas, número de anos de vida
ganho, número de dias com incapacidade, número de partos prematuros evitados ou número
de fraturas evitadas, sendo os custos das alternativas medidos em unidades monetárias.
(KRAUSS SILVA, 2003).

A Análise Custo-Utilidade é uma evolução da Análise Custo-Efetividade na medida em
que agrega a qualidade de vida à quantidade de vida, variável fundamental a ser considerada
em virtude da mudança no perfil demográfico dos países e consequente aumento de doenças
relacionadas ao envelhecimento e crônicas. Assim, em nações onde a expectativa de vida já é
alta, torna-se importante avaliar a qualidade de vida, como medida de desempenho do
sistema de saúde.
Existem muitas semelhanças entre a ACE e a ACU, inclusive muitos autores consideram
que a ACU é um caso particular de ACE, e questões como se inclui ou não as perdas de
produtividade ou se desconta os efeitos futuros continuam presentes. Entretanto, os dois tipos
de avaliação econômica diferem bastante na forma de medir os resultados. Enquanto que na
ACE, o desfecho pode ser final (vidas salvas, por exemplo) ou intermediário (por exemplo,
casos detectados), na ACU os desfechos intermediários são inadequados por não poder ser
convertidos em medidas de desfecho requeridas para a ACU, como os QALY ganhos.
A análise custo-utilidade foi desenvolvida para resolver o problema da ACE que só
consegue expressar o benefício em uma medida única. A ACU permite incluir uma extensa
gama de resultados relevantes com um método capaz de combinar resultados díspares em um
resultado único (medida resumo), que permite efetuar comparações amplas entre programas
muito distintos entre si e por último, a ACU aporta um método de atribuir valores aos
resultados, ponderando mais aqueles de maior importância.

Convertendo os dados de efetividade a uma unidade de medida comum, como
os QALY, a ACU pode incorporar simultaneamente mudanças tanto em quantidade
(mortalidade) como em qualidade (morbidade) de vida. O ajuste segundo a qualidade se
baseia em conjunto de valores ou pesos denominados utilidades, um por cada estado de saúde
possível, reflexo de sua relativa desejabilidade. A utilidade em sentido amplo é sinônimo de
preferência, quanto mais preferível um resultado, mais utilidade está associada.
Em algumas situações, a análise de custo-utilidade (ACU) é mais indicada como
quando: a qualidade de vida relacionada com a saúde é um resultado importante; o programa
afeta tanto a morbidade como a mortalidade; os programas submetidos à comparação têm
ampla variedade de tipos de resultado e se deseja compará-los em uma unidade comum; se
quer comparar um programa com outros já avaliados mediante ACU.

Já em outras situações não se deve utilizar a ACU, como quando: só é possível
conseguir dados sobre desfechos intermediários; os dados sobre efetividade mostram que as
alternativas são igualmente efetivas em todos os aspectos relevantes para os consumidores;
os dados de efetividade mostram que o novo programa é dominante (mais efetivo e com
menos custos); se considera que o custo extra de obter e usar os valores de utilidade não é
custo-efetivo em si.

==2. Limite de Custo-Efetividade==

De acordo com EICHLER ET AL (2004), “o conceito de limite foi proposto por Weinstein
e Zeckhauser em 1973 e refere-se ao nível de custos e efeitos que uma intervenção pode
alcançar para ser aceitável num dado sistema de saúde”. Pode ser entendido, também, como o
valor máximo que a sociedade pode ou está disposta a pagar para obter um QALY ou um ano
de vida com uma nova tecnologia em saúde.

A adoção do conceito de limite pode ser intrínseca ou extrínseca. A adoção explícita do
limite traz vantagens teóricas: i. Reduz a carga de responsabilidade em relação àqueles que
fazem decisões implícitas sozinhos, gerando maior transparência do processo de tomada de
decisão e confiança pública; ii. Fomenta o debate público sobre a disposição a pagar da
sociedade por cuidado à saúde que pode resultar num aumento do pacote de cuidado à saúde
e alocação de recursos para o cuidado à saúde (EICHLER ET AL, 2004).

Por outro lado, Eichler (2004) argumenta que o estabelecimento explícito do limite é
sensível politicamente por várias razões: os tomadores de decisão geralmente não são
economistas e tem resistência a basear suas decisões numa única medida sumária; e não usar
limites permite arbitrariedade e considerações ad hoc, que são mais atrativas aos tomadores
de decisão políticos.

O ponto de corte a partir do qual uma tecnologia deve ser ou não considerada custoefetiva é motivo de debate na literatura e entre gestores da área da saúde. O uso da avaliação
econômica na tomada de decisões demanda maior transparência e consistência no processo
de tomada de decisão e na definição de um limite aceitável de custo-efetividade abaixo do
qual estará disponível a tecnologia e acima do qual haverá racionamento de acesso. O valor de
50.000 dólares americanos/QALY tem sido bastante citado como ponto de corte para
identificar estratégias de aceitável razão de custo-efetividade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008a).
O QALY tem emergido como medida de ganho de saúde recomendada pela
comunidade acadêmica e por muitos sistemas de saúde, no entanto ainda não existe uma
medida única, aceitável universalmente. Instituições como a Organização Mundial da Saúde
(OMS) e o Banco Mundial usam o DALY – disability-adjusted life year, do inglês, ou ano de vida
ajustado por incapacidade, em português. Outra medida de saúde que evita a necessidade de
designar peso à utilidade é o custo por ano de vida ganho. Apesar do uso de diferentes
medidas de resultados dificultar a comparabilidade de análises custo-efetividade, as
considerações sobre limite podem ser aplicadas a todos os tipos de análises, apesar do
denominador utilizado.

Existe um debate intenso sobre a aplicação de limite e opositores alegam que a
adoção de limites pode levar a um crescimento descontrolado do gasto em saúde, pois este
ignora que os recursos são escassos e que o decisor tem que equilibrar seus orçamentos. A
análise de impacto orçamentário (AIO) se complementa à análise de custo-efetividade (ACE),
pois a AIO estima os gastos que a incorporação tecnológica irá acarretar ao sistema de saúde
em termos populacionais no curto prazo (de um a cinco anos).

Entretanto, os argumentos de orçamentos restritos não invalidam o conceito de limite
de custo-efetividade. Eichler et al. (2004) afirmam que ao contrário da retórica, os orçamentos
não são fixos, pelo menos não a longo termo. Laupacis, citando o cenário canadense, afirmou
que numa sociedade rica como a canadense, em que é claro que o financiamento do cuidado à
saúde é uma prioridade social e se há o desejo político, os fundos disponíveis podem ainda
aumentar. Estas palavras se concretizaram, dez anos mais tarde, não somente para o Canadá,
mas para os países em desenvolvimento, tanto em termos absolutos como em termos
relativos como percentual do Produto Interno Bruto (PIB). Recente documento da OMS afirma
que inclusive alguns países de baixa renda irão aumentar o gasto em saúde nos próximos anos,
devido a mudanças na base demográfica. Espera-se que a avaliação econômica tenha impacto
nos recursos disponíveis para o cuidado à saúde.

Os autores separaram os cálculos propostos por autores individuais ou instituições de
cálculos estimados de disposição a pagar ou análise similar e de cálculos inferidos de decisões
de alocação de cuidado à saúde passados, conforme a seguir:

==a) Limite proposto por indivíduos ou instituições:==

Nos EUA, a proposição de US$ 50.000/QALY tem sido cotada por muitos anos como
custo-efetiva. Hirth et al demonstraram que este número foi originalmente baseado em
padrões de diálise para pacientes com doença renal crônica do Medicare.
Em 1992, Laupacis et al propuseram que há forte evidência para adoção de uma
intervenção com a razão custo-efetividade de $20.000/QALY, em dólares canadenses de 1990;
moderada evidência para razão superior a CAN$20.000/QALY e inferior a CAN$100.000/QALY;
e fraca evidência se a razão for superior a CAN$100.000/QALY. Os autores admitiram que as
fronteiras são arbitrárias e estão em consonância com o que tem sido universalmente
empregado.

Goldman, que avaliou intervenções cardiovasculares, recomendou os limites de US$
40.000 por ano de vida salvo; e considerou que acima de US$75.000 por ano de vida salvo é
difícil gerar entusiasmo para incorporar a intervenção, mas não apresentou justifica para este
limite superior.

Newhouse entrevistou economistas da saúde sobre o limite para usar em análises
custo-efetividade e relatou um valor médio de US$ 60.000 por ano de vida salvo.

O World Health Report de 2002 propôs abordagem diferente para o limite: um
documento da Commission on Macroeconomics and Health, comissionada pela OMS, sugere
que as intervenções que custam até uma vez o PIB per capita para cada ano de vida ajustado
por incapacidade (DALY) economizado é muito custo-efetivo e que menos que 3 vezes o PIB
per capita por DALY economizado é custo-efetivo e representa bom valor para o dinheiro – o
valor é justificado com base nos benefícios diretos e indiretos para as economias nacionais,
porém não se especifica o tipo de custos considerados. Neste estudo a tentativa de basear a
decisão de alocação foi feita não em números arbitrários, mas num padrão nacional objetivo
diretamente relacionado a critérios de capacidade de pagamento.
O Produto Interno Bruto (PIB) representa a soma de todos os bens e serviços finais
produzidos numa determinada região (quer sejam países, estados ou cidades), durante um
período determinado (mês, trimestre, ano, etc). Este indicador revela toda a riqueza gerada
por um país em um ano.

Apesar desta abordagem ser dirigida a países de baixa renda, pode ser aplicada aos de
alta renda. Não permite comparação direta com a medida custo/QALY porque os
denominadores são diferentes – porém ao se comparar pesos de QALY com pesos de DALY,
por meio de uma ampla faixa de categorias de doenças, pode ser assumido que 3 vezes o PIB
per capita é excessivo em relação a US$50.000/QALY.

==b) Limite estimado a partir de estudos relacionados à disposição a pagar:==

Por algum tempo, foi prioridade obter mais informações sobre a disposição a pagar
por unidade de ganho em saúde, para estabelecer uma regra de decisão útil na alocação de
recursos.
Há várias maneiras teóricas de chegar ao valor de $/QALY (ou $/DALY) social:
abordagem do capital humano; avaliação contingente, preferência revelada/job risk;
preferência revelada/segurança não ocupacional.
Hirth et al revisaram a literatura sobre estimativas do valor da vida. Há grande
variabilidade de valores, sendo encontrados os seguintes valores médios, por tipo de estudo:
$24.777 – capital humano; $93.402 - preferência revelada/ segurança não ocupacional; $
161.305 – avaliação contingente; e $ 428.286 – preferência revelada/job risk.
Os autores ajustaram estes valores pelos pesos de qualidade de vida idade-específica e
concluíram que à exceção da estimativa pela abordagem do capital humano, a maioria das
estimativas estava acima de US$50.000/QALY. A maioria dos trabalhos era de origem norteamericana.
Hutton et al analisaram a literatura do valor da vida do Reino Unido e combinando
valores de um total de 12 pesquisas e entrevistas chegaram a um valor médio, para o ano de
1997, de 95.000 libras por ano de vida ganho, a partir de estimativas de preferência revelada e
uma média 30.000 libras por ano de vida ganho de questionários de avaliação contingente.

==c) Limites inferidos de decisões de alocação passadas:==

As informações mais relevantes do uso implícito de limites em sistemas de saúde
podem ser obtidas da análise de decisões de alocação prévias.
George et al analisou a decisão de reembolso de drogas pelo Pharmaceutical Benefits
Advisory Commitee – PBAC da Austrália, entre 1991 e 1996 – os autores não conseguiram
definir um limite custo-efetividade, o que demonstrou que este não é um fator decisivo para o
reembolso. Acharam que PBAC não recomenda o reembolso se o custo adicional por ano de
vida ganho exceder, a valores de 1998/99, 76.000 dólares australianos, aproximadamente US$
48.467; e não rejeita drogas se o custo adicional por ano de vida ganho for menor que AU$
42.000, ou, a valores de 1998/99, US$ 26.784. Estes resultados são consistentes com o uso de
eficiência econômica como critério de tomada de decisão – se for sustentado no futuro
demonstra um limite leve, com fronteiras superior e inferior, seguindo as considerações de
incerteza, equidade ou contexto do tratamento.

Os limites superior e inferior do PBAC correspondem a 1,26 a 2,29 do PIB per capita
australiano (US$21.200 em 1999) como as medidas foram feitas por ano de vida ganho e não
por QALY, nenhuma conclusão pode ser feita em termos de limite por QALY. E se for realizado
o ajuste por pesos de QALY, os limites superior e inferior estarão entre 2 e 3 vezes menos que
o PIB per capita.

Towse e Pritchard analisaram as 41 primeiras decisões feitas pelo National Institute for
Health and Clinical Excellence - NICE do Reino Unido e concluíram que, como o PBAC, esta
instituição parece operar com uma faixa de limite com fronteira de £ 20.000/QALY a £
30.000/QALY – apesar de negado pelos técnicos a presença de um limite explícito, os autores
ficaram convencidos do contrário. Estes valores significariam 1,4 a 2,1 vezes o PIB per capita,
que foi de US$ 22.800 no ano 2.000.

Desde 2009, o NICE inseriu em sua avaliação o critério “End of Life” no qual todos os
requisitos abaixo devem estar presentes:

- O tratamento deve estar indicado para pacientes com uma pequena
expectativa de vida, de até 24 meses;

- Deve existir evidência para indicar que o tratamento oferece uma extensão
de vida adicional de no mínimo 3 meses comparado com o tratamento
padrão do NHS;

- Não existir alternativa de tratamento com benefícios comparáveis disponível
no NHS; e

- O tratamento estar indicado para o número pequeno de pacientes.

Para estas tecnologias de final de vida, o NICE passou a aceitar um limite de custoefetividade superior a 30.000 libras/QALY, o que implicou em dar um peso maior para
pacientes nesta situação, definido em 1,7 ou 70% a mais, atingindo um limite aceitável de
51.000 libras/QALY.

A Pharmaceutical Management Agency da Nova Zelândia especulou que as decisões
são consistentes com um limite, para valores de 2000, de NZ$ 20.000/QALY.

==3. Considerações Finais==

Pode-se acreditar, a partir das experiências e do crescente número de grupos com
fortes interesses na alocação dos recursos da saúde, que o limite de custo-efetividade se
tornará uma realidade, a despeito de como os tomadores de decisão observem a questão, pois
não há como avançar no uso da análise de custo-efetividade na ausência da definição de um
limite aceitável.

A adoção de um limite custo-efetividade duro teoricamente garante um alto nível de
eficiência da alocação de recursos, porém as avaliações econômicas têm que ser ampliadas
para incluir outras preferências da sociedade, como a distribuição da equidade. O
desenvolvimento de limites leves, com fronteira superior e inferior será mais sensível que a
implantação de um critério único de custo-efetividade, mais rígido.
O limite emergente não será idêntico entre os países, a possibilidade de pagar por uma
intervenção varia conforme o nível de renda, mesmo quando os custos e efetividade são
similares. Por exemplo, na União Europeia isto pode acontecer em relação aos países do leste
europeu, com menor nível de renda, o que pode gerar tensões entre os países.
No Brasil, não há ainda uma definição do limite de custo-efetividade, ou seja, do valor
que a sociedade está disposta a pagar a mais por uma nova tecnologia para ganhar um ano de
vida com qualidade.

Experiências têm sido desenvolvidas na tentativa de estabelecer um valor de
referência. Na dissertação de Corah Prado (2009), comparou-se o gasto público per capita do
Brasil, no ano de 2006, com o de EUA e Reino Unido e se observou que, em média, o gasto per
capita público do Brasil é 7,5 vezes menor que o dos dois países, se a comparação é por dólar
ajustado pela paridade de poder de compra e 14,7 vezes menor se a comparação é feita pelo
dólar, na taxa de câmbio médio. Assim, concluiu que se o gasto no Brasil é 7,5 a 14,7 vezes
menor que o de países que assumem um limite custo-efetividade de cerca de US$
50.000/QALY, o valor de limite custo-efetividade para o SUS poderia se situar entre US$ 3.383
a 6.663 por QALY, ou seja, 7,5 a 14,7 vezes menor que o daqueles países.
Na ausência de definição, os estudos de custo-efetividade desenvolvidos no País têm
adotado o padrão da OMS, de um PIB per capita, que em 2011 atingiu R$ 21.252,00, para
tecnologias muitos custo-efetivas, e de até três vezes o PIB per capita para tecnologias custoefetivas.

==Referências:==

1. Canuto Santos, VC. As análises econômicas na incorporação de tecnologias em saúde: reflexões
sobre a experiência brasileira. [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de
Saúde Pública. Fundação Oswaldo Cruz; 2010.

2. NICE. Update Report on the Application of the ‘End-of-Life’ Supplementary Advice in Health
Technology Appraisals - July 2009.

3. www.ibge.gov.br